על הקשר בין עישון וסרטן השד

מאת פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

יועץ האגודה למלחמה בסרטן וחבר ועדת העידכון לסרטן הריאות באגודה למלחמה בסרטן.

יולי 2006

כשמתגלים מנגנוני הנזק הנגרם על ידי החומרים הרעילים שבעשן הסיגריה למערכות הגוף השונות, לא הכל עשוי מיקשה אחת. יש רקמות הניזוקות באופן ישיר ומובן, והוכחת הקשר בין העישון להופעת מחלה זו או אחרת, פשוטה יחסית. כך למשל עישון וסרטן הריאה, או עישון ונפחת הריאה (אמפיזמה), או עישון וקרצינומה של הושט, והלוע והחך וכך הלאה. שהרי כאשר מתפשט העשן בחלל הפה, ומשם יורד אל הריאות, המגע הישיר והספיגה באברי "המטרה" המיידיים גורמים לפגיעה ישירה ובלתי אמצעית.

לא תמיד ברור הקשר בין הנזק אותו מחולל עשן הסיגריה באברי מטרה מרוחקים יותר בהם העשן לא נספג ישירות. לאחרונה מצטברים ראיות לנזק נגרם לעור הפנים של המעשן, והמונח "Smoker's face", המופיע במחקרים מתחום הדרמטולוגיה, מבטא נטייה להתקמטות-יתר, שכן העשן המיתמר חולף בדרכו באזור הפנים ומרכיביו מסבים נזק לעור בשני מנגנונים שונים: א. פגיעה בחלבון המקנה גמישות לעור, והמוכר כאלסטין, ותהליך הרס חלבון זה מוכר כאלסטוזיס. ככל שגמישות העור תפחת יש נטייה לריבוי קמטים ונקבוביות והדבר משווה לפני המעשן חזות דהויה ובלויה. ב. בשנה האחרונה התפרסם מנגנון נזק לעור פני המעשן שלא היה מוכר עד כה, בכך שמרכיבי עשן משרים בעור הפנים פעילות מוחשת של קבוצת אנזימים שזוהתה רק בשנים האחרונות, והידועים כ-metallo-proteinases או MMP's ואחד האנזימים בקבוצה זו, MMP-2 מפרק באופן מיוחד את חלבון הקולגן שהוא החלבון העיקרי ברקמת העור. פגיעה בקולגן משמעותה המיידית התבלות העור. הנזק לעור הפנים הנגרם מעישון מתקבל ב"הבנה", בהיות אלה סמוכים ובאים במגע קרוב עם העשן.

קשה קצת יותר לשכנע בנזק שגורם עישון לאונו המיני של הגבר המעשן, ומה הקשר בין הסיגריה ותכולתה החודרת לפה המעשן לבין אונו הבא לביטוי, בדרך כלל, באיבר מטרה "מעט מרוחק". אכן מצער לציין שכ-80% מכלל הגברים הפונים בימים אלה לקליניקות "און" למיניהן, ומשלמים במיטב הונם בניסיון להשיב את אונם, הם המעשנים הותיקים, שהסיגריה סייעה להם בעלומיהם להפגין גבריות שופעת. עד לפני מספר שנים רווחה הדעה שבעיות אימפוטנציה בשכבת הגיל הצעירה יחסית של גברים בשנות ה-40 וה-50 שלהם, נובעות בעיקר מסיבות פסיכוגניות: מתח נפשי, דכדוך בשל קריירה מקצועית שאינה נוסקת, פיטורין ממקום העבודה ויחסים רעועים עם בת הזוג, להזכיר כמה מהם. וכל אלה אכן עלולים לפגוע באון המיני. אך כיום יש ראיות מצטברות לנזק ואסקולוגני, דהיינו נזק מתועד וברור שגורם העישון לכלי הדם של המעשן, ובאופן ספציפי נזק הנגרם לכלי הדם באיבר מינו, המביא לדלדול זקפתו. לא זו הבמה לפרט מעליה את התהליך הפיסיולוגי המורכב המביא לשפיית דם מוחשת בשעת ההתעוררות המינית, בעורק המרכזי בפין הידוע כ-cavernosum שעל פי כמות הדם הקולחת דרכו בשעת מעשה, יקום או ייפול דבר. הנושא מתועד בשפע של מאמרים, וכדאי שמעשנים צעירים יחסית יידעו, שדווקא הסיגריה האמורה לסייע להם להפגין מאצ'ואיזם וניחוח גברי, עלולה בערבו של יום לפגום באלה.

ומה בדבר איבר מטרה מרוחק נוסף, רקמת השד. האם קיים קשר בין עישון לסרטן השד בנשים המעשנות באופן אקטיבי, או באלה המוגדרות כמעשנות פסיביות. סרטן השד הוא סוג הסרטן השכיח ביותר בין נשים מכל הקבוצות האתניות. בשנה האחרונה נצפתה בארה"ב עלייה של 6% במספר המקרים המאובחנים ומדובר בכ-204,000 מקרים חדשים. מגמה מדאיגה זו היא כלל עולמית, והנתון הסטטיסטי של 10-11% מכלל הנשים שעלולות ללקות בסרטן השד הופך אותו לסוג הסרטן השכיח ביותר בשני המינים ומפגע אוכלוסייתי של ממש. בתור שכזה, מרתק סרטן השד עניין מחקרי רב, שהרי רקמת השד הרגישה כל כך ללקות בנגע הסרטני נתונה אם כך למספר רב של מנגנוני וויסות ובקרה שעלולים להשתבש במהלך חיי האישה. מצד אחד מוכרת ההשפעה של ההורמונים האסטרוגניים וחשיבותם מכרעת בהיווצרות שאת זו, ולאחרונה, זיהוי המוטציות שני הגנים BRCA1 ו-BRCA2 והיות האישה הנושאת אותם בדרגת סיכון מוגברת לחלות במחלה. המאזן האסטרוגני והגנים האחרונים הם כמובן רק חלק מהמנגנון הפתולוגי שעלול להיות מושפע משפעול אונקוגנים, מהדבקה סמוייה בנגיף סרטני, מחשיפה לקרינה מייננת, או לכימיקלים קרצינוגניים. ואכן יש ראיות שהחומר המסרטן בנזפירן, הנמצא בעשן הסיגריה יכול לגרום להתמרה סרטנית של תאי אפיתל מרקמת השד. אך לעומת זאת נמצא שעשן הסיגריה הוא בעל השפעת נוגדת-אסטרוגנים וכיון שסרטן השד נמצא בתלות בהורמונים אלה, שמא יש לעשן הסיגריה השפעה מיטיבה בדיכוי סרטן השד

בחוברת חודש אוקטובר האחרון בכתב העת הרפואי החשוב ,LANCET מתפרסם מחקר שנערך במדגם גדול של נשים בקנדה. מסקנתו מעניינת ביותר ושופכת אור על תגובה לא אחידה או דואליות בנשים ורמת סיכון ללקות בסרטן השד התלויה במהלך חייהן, ובעיקר בהריונות של נשים אלה, וברמת העישון. נובע מסקר זה שלעישון יש השפעות שונות ואפילו מנוגדות , הנמצאות בתלות בגיל בו הנשים התחילו לעשן. המסקנות הן כדלקמן: הסיכון היחסי ללקות בסרטן השד בנשים שחוו הריונות בעברן, ואשר התחילו לעשן בצעירותן בגיל שהיה בתחום של 5 שנים מהופעת המחזור לראשונה, היה גבוה ב-69% בהשוואה לנשים זהות בכל הנתונים המקובלים פרט לעובדה שלא עישנו מעולם. הסכנה ללקות בסרטן השד גדלה באופן דרמטי ביותר בנשים שמעולם לא ילדו, ואשר עישנו 20 סיגריות ומעלה ליום משך 20 שנה לפחות, ובאלה התרחשות סרטן השד הייתה פי 7 (!!) גבוהה יותר מאשר בקבוצת הבקרה של נשים חשוכות ילדים שלא עישנו מעודן.

תוצאות אלה מצביעות על כך שרקמת השד רגישה במיוחד לקרצינוגנים שבסיגריה ובכלל, בהיחשפה לקרצינוגנים אלה בשלב החיים בו תאי רקמת השד מתחלקים בקצב מהיר והם בשלב התמיינות (differentiation) בלתי מושלם בגיל ההתבגרוּת המינית (puberty). בדומה גם נשים שמעולם לא היו בהריון וגם בהן לא הגיעו תאי רקמת השנים לשלב התמיינות סופי, הסכנה של חשיפת תאי רקמת השד שלהן לקרצינוגנים גבוהה באופן מוחשי. לעומת זאת, נשים בשנות הבלות לאחר הפסקת המחזור (postmenopausal), בדרך כלל מגיל שמעל 55 שנה, שהחלו מעשנות בגיל מעט יותר מאוחר, ובכל מקרה רק לאחר שילדו את ילדם הראשון, הסיכון שלהן לחלות בסרטן השד ירד משמעותית ל-49% בהשוואה לנשים בקבוצת בקרה שמעולם לא עישנו. זה ממצא משמעותי ומעניין ביותר ומייחסים אותו לעובדה שנשים אלה הממשיכות לעשן, נחשפות לחומרים מסוימים בעשן הסיגריה הידועים בכושרם להפחית את ייצור האסטרוגנים העצמיים באישה בגיל הבלות. ודווקא בפרק זמן זה הסיכון לחלות בסרטן השד כרוך ברמת האסטרוגנים בדם שקשור גם למרכיב של עלייה במשקל האישה הנצפה לעתים קרובות בגיל זה.

האם יש בממצא האחרון משום "בשורה" לאישה החושקת בסיגריה, ומכאן ואילך היא תדחה את ההתמכרות לעישון, ותתחיל לעשן בגיל 25 ולאחר הולדת ילדה הראשון, כאמצעי שיקטין את סיכוייה לחלות בסרטן השד בכ-50% ? לא ולא. שהרי גם אם סקרים אפידמיולוגיים מצביעים על ירידה רב-אוכלוסייתית בשיעורי סרטן השד במתאם עם גיל התחלת עישון לאחר לידת התינוק הראשון, כל אישה לנפשה. כבר הוזכר שמכלול הגורמים לסרטן השד רב ועדיין לא מובן דיו, ומה אם אותה גברת מכילה דווקא את אותם גנים שהוזכרו למעלה, והיא בקבוצת סיכון גבוהה לסרטן שד, ללא קשר לגורמים גנטיים, פיסיולוגיים ו"סביבתיים" אחרים. זאת ועוד. סרטן השד הוא רק אחד משפע מחלות העלולות להכות בנו, והעישון הוא בעל מוניטין "רע" בהיותו סייען לכל כך הרבה תחלואות. האם תיוושע אותה גברת הזוממת להתמסר לעישון בהיותה כבר אם, כאשר הסיגריה תגביר סיכוייה לחלות בסרטן השחלה, וסרטן צוואר הרחם ומיני סרטן אחרים, וייעכרו כלי הדם בגופה, וליבה ייחלש ותלקה בשבץ מוחי, ואלה רק קצות הקרחון.

אני מחזיק בידי שני מאמרים טריים מהחודש האחרון בשני כתבי עת רפואיים נכבדים. האחד דן בנתוני סרטן השד באוכלוסיית נשים גדולה בגרמניה והשני מנתח נתונים בכ-90 אלף נשים אמריקניות הנמצאות במעקב עשרות שנים. השורה התחתונה של שני סקרים אלה היא ש-40 שנות עישון מעלות את הסיכון הממוצע בנשים ללקות בסרטן השד בכ-80%. ככל שמספר שנות העישון ותכיפותו יורדות, כך גם חלה ירידה יחסית בהופעת המחלה. אין כל אפשרות לכרוך באופן מובהק סרטן שד ועישון, כפי שנהוג לעשות במקרה של סרטן הריאה. מעל 8 מתוך 10 הלוקים בקרצינומה של הריאה, יכולים לייחס מחלתם לסיגריה. קשה הרבה יותר למצוא ראיות חד-ערכיות לקשר הנסיבתי בין עישון לסרטן השד, בעיקר כיון שטביעת האצבעות מובילה לגורמי-סיכון נכבדים אחרים. אך גם כאן העישון הוא סייען שפגיעתו רעה.