הקדמה
דף מידע זה נכתב במטרה לסייע למטופלים ולבני משפחותיהם להרחיב את ידיעותיהם על תסמונות סרטן תורשתיות ועל הקשר הקיים בין מחלות הסרטן לבין גנטיקה.
המידע המובא כאן אינו מהווה ייעוץ רפואי מקצועי ואינו מיועד להחליף את מקומו של הרופא/ה. אנו מעודדים את המטופלים לשוחח עם רופאיהם על מחלות סרטן שנתגלו בקרב קרובי משפחתם ולקבל מידע נוסף בנושא במרפאות לייעוץ גנטי וסיכון משפחתי.
מידע נוסף ורשימת המרפאות לייעוץ גנטי ניתן לקבל בשיחת חינם ל'טלמידע' ® של האגודה למלחמה בסרטן בטל. 1-800-599-995 וכן כאן: רשימת המרפאות ליעוץ גנטי.
מידע בנוגע לסרטן שד ושחלה תורשתי ניתן גם במסגרת תוכנית "הסיכוי שבסיכון".
מחלת הסרטן שכיחה ביותר, והסיכון של כל אדם לחלות בה במהלך חייו נע בין 36% ל-50%. רוב מקרי הסרטן הם אקראיים, כלומר המחלה מאובחנת בחולה אחד בלבד במשפחה. כ-5% עד 10% ממקרי הסרטן מתפתחים על רקע נטייה משפחתית-תורשתית (עוברת בתורשה), המעלה את הסיכון לחלות בסרטן במהלך החיים. במשפחות בהן קיימת נטייה תורשתית שכזאת, רבים מבני המשפחה חלו בסרטן, ביותר מדור אחד.
חלק מאותם מקרים משפחתיים נגרמים על ידי תסמונות סרטן תורשתיות, הניתנות לאיתור ואפיון באמצעות בירור קפדני של הסיפור המשפחתי ובדיקות מעבדה לאיתור פגמים גנטיים תורשתיים - מוטציות בגנים הרלוונטיים. דף מידע זה עוסק בעקרונות המשותפים לכל תסמונות הסרטן התורשתיות, תוך התמקדות במספר תסמונות מרכזיות.
חזרה למעלה >>
בכל תא בגופנו מצויים כ-25,000 אלף גנים, אותם אנו יורשים מהורינו. לכל גן ישנם שני עותקים - עותק אחד עובר בתורשה מהאב והשני מהאם. חלק מאותם גנים מעורבים במנגנונים האחראיים על בקרת תקינותן של חלוקות תאי הגוף. גידולים סרטניים לסוגיהם מתאפיינים בחלוקת תאים לא מבוקרת ולא מאוזנת, כך שגידולים סרטניים מתפתחים כשמופר האיזון בין פעילות הגנים המעודדים את חלוקת התאים, לבין פעילות הגנים המונעים חלוקת תאים עודפת.
תאים המתחלקים ללא בקרה וללא שליטה של המערכות השונות בגוף - הופכים לגידול סרטני. על מנת שיתפתח גידול סרטני, על הרקמה בה מתפתח הגידול לצבור מספר רב של שינויים גנטיים (מוטציות) המנטרלים את מערכות ההגנה הרבות הקיימות בגוף. תהליך זה של צבירת מוטציות נקרא תהליך ההתמרה הסרטנית. תהליך זה ממושך, ואורך שנים רבות, במהלכן צריך להצטבר מספר רב של מוטציות (עשרות עד מאות) בגנים שונים על מנת שתהליך ההתמרה הסרטנית יושלם.
במקרי הסרטן האקראיים, הלא משפחתיים, המהווים את רוב מקרי הסרטן, המוטציות שגורמות לתהליך ההתמרה הסרטנית מופיעות ונרכשות במהלך החיים, ברקמה בה מתפתח הגידול. מוטציות אלו מצויות רק ברקמת הגידול הסרטני, והן מכונות "מוטציות סומטיות" עם הוצאת הגידול בניתוח, או היעלמותו על ידי טיפול כימותרפי או קרינתי, התאים הסרטניים הנושאים את המוטציות הללו נעלמים מהגוף. תאי הגוף הבריאים אינם נושאים את המוטציות הסומטיות, ואינם מצויים בסיכון גבוה לפתח גידול סרטני נוסף.
לעומת זאת, חולים הסובלים מתסמונות סרטן תורשתיות, נושאים בגופם מוטציות מורשות. אנשים אלו יורשים מאחד מהוריהם לפחות עותק אחד פגום, כלומר נושא מוטציה, של גן הקשור להתמרה סרטנית או להגנה מפניה. המוטציה התורשתית קיימת בכל תא מתאי הגוף, וקיומה מהווה שלב ראשון בתהליך ההתמרה הסרטנית.
כיום ידועות יותר מ-50 תסמונות סרטן תורשתיות שונות. המאפיינים העיקריים של כל תסמונת הם סוגי הסרטן האופייניים לתסמונת, והגן או הגנים שמוטציות בהם יכולות להוביל לתסמונת. יש לציין כי אותה תסמונת יכולה להיגרם על ידי פגיעה באחד מכמה גנים שונים.
הסיכון להתפתחות סרטן במהלך החיים שונה בתסמונות השונות, אבל הוא תמיד מוגבר ביחס לאוכלוסייה הכללית.
בטבלה מס' 1 מוצגות מספר תסמונות סרטן תורשתיות, שמות הגנים שמוטציות בהם גורמות לקיום התסמונת, וסוגי הסרטן האופייניים לתסמונות השונות.
כמעט כל תסמונות הסרטן התורשתיות המתבטאות במבוגרים, מורשות באותה דרך, הנקראת אוטוזומית דומיננטית. כל גן בגוף קיים בשני עותקים, אחד שהורש מהאם ואחד שהורש מהאב. בתסמונות דומיננטיות, די שיש שינוי גנטי (מוטציה) באחד משני העותקים, על מנת שתהיה נטייה לממאירות. כלומר, העותק הפגום (המוטנטי) הוא דומיננטי על העותק התקין. המונח "אוטוזומי" משמעותו שההורשה אינה תלויה במין ההורה המוריש, והמוטציה יכולה לעבור בתורשה באותה מידה מאישה (אם) או מגבר (אב). השפעת המוטציה יכולה להיות שונה בגברים ובנשים (לדוגמה, נטייה מורשת לסרטן השחלה קיימת רק בנשים) אולם הורשת המוטציה אינה תלויה במין.
כשצורת ההורשה היא אוטוזומית דומיננטית, יש לקרובי משפחה מדרגה ראשונה (הורים, אחים ואחיות, ילדים) סיכון של 50% שירשו את המוטציה, וסיכוי של 50% שלא ירשו את המוטציה, בהתאם בעותק שהועבר אליהם (עותק מוטנט או עותק תקין). סיכון זה קיים בכל היריון של נשא/ית מוטציה, ואינו תלוי במספר ההיריונות והלידות.
מספר מרכיבים חשובים אחראיים לאופן התבטאותן של תסמונות הסרטן התורשתיות:
קיום המוטציה בכל אחד מתאי הגוף, מעלה את הסיכון לכך שחלק מהתאים ברקמה העתידה להפוך לסרטנית יעברו התמרה סרטנית. מכיוון שתהליך זה עלול להתרחש בתאים שונים, מספר גידולים סרטניים עלולים להתפתח בו זמנית, או בזה אחר זה. פעמים רבות עשוי להופיע מספר רב של גידולים סרטניים ראשוניים בחולים המפתחים סרטן על רקע תסמונת תורשתית. גידולים אלו הנם לעתים דו-צדדיים או רב-מוקדיים.
חשוב להבדיל בין ריבוי גידולים סרטניים ראשוניים, לבין הופעת גרורות משניות של גידול בודד. כל גידול סרטני ראשוני נוצר מתא בודד שרוכש במהלך חיי התא מוטציות. כאשר מספר תאים ניזוקים, כל אחד מאותם תאים עלול להביא להתפתחות גידול ראשוני, ללא קשר בין גידולים אלו. בניגוד לכך, גרורות סרטניות נובעות מגידול ראשוני אחד. הן נוצרות כאשר תאים מגידול קיים ניתקים מהגידול המקורי ומתפזרים בגוף, ובהמשך מתחלקים ויוצרים גידולים נוספים ברקמות המרוחקות מהרקמה שבה התגלה הגידול הראשוני.
המוטציה קיימת בכל תאי הגוף, ולכן גם קיימת בתאי המין (זרעונים וביציות). קיומה בתאי המין מסביר מדוע הורים נשאים יכולים להוריש את המוטציה לצאצאיהם. מכאן, שכל אדם הנושא את המוטציה (נשא) ומצוי בסיכון לפתח את סוגי הסרטן האופייניים לתסמונת, עלול בנוסף, להעבירה בתורשה לצאצאיו. בכל היריון ישנו סיכון של 50% להורשת המוטציה, וסיכוי של 50% לא להוריש את המוטציה. לכן, לכל צאצא של נשא יש סיכון של 50% להיות נשא, וסיכוי של 50% שאינו נשא. הורשת המוטציה מביאה לכך שבמשפחות בהן מתבטאת תסמונת סרטן תורשתית, ישנו מספר רב של בני משפחה החולים בסרטן. ריבוי מקרי הסרטן במשפחה הוא אחד מהמדדים החשובים המצביע על הצורך בהפניה לייעוץ גנטי להמשך בירור קיומה של מוטציה תורשתית. עם זאת, אם מדובר במשפחה קטנה, ייתכן שלא יהיה ריבוי מקרי סרטן אף שקיים גורם סיכון תורשתי.
חשוב לציין שמוטציות יכולות לעבור בתורשה גם על ידי האב וגם על ידי האם. לכן, סיפור משפחתי של סוגי סרטן הנחשבים "נשיים", כגון סרטן השד והשחלה, הינו בעל אותה חשיבות, בין שהוא קיים במשפחת האב ובין שהוא קיים במשפחת האם.
המוטציה, המהווה שלב ראשון בתהליך ההתמרה הסרטנית, קיימת בתאי הגוף כבר מרגע הלידה, ולכן תהליך ההתמרה הסרטנית מסתיים אצל נשאים בגיל מוקדם יחסית לאוכלוסייה הכללית. כלומר, אחד המאפיינים העיקריים של תסמונות סרטן תורשתיות הוא הופעת גידולים בגיל צעיר יותר, בהשוואה לגיל הופעתם של גידולים אלו בקרב אנשים שאינם סובלים מתסמונת תורשתית באוכלוסייה הכללית.
אף על פי שהמוטציה קיימת בכל אחד מתאי הגוף, השפעתה המזיקה של המוטציה אינה אחידה בכל הרקמות. מוטציות שונות מביאות ליצירתם של גידולים שונים. כתוצאה מכך, כל אחת מתסמונות הסרטן התורשתיות מתאפיינת במספר סוגי גידולים האופייניים לאותה תסמונת. בירור סוגי הגידולים מהם סובלים המטופל ובני משפחתו, מאפשר לצוות הרפואי להעריך מהו הגן הפגום וכך לאתר את המוטציה הגורמת למחלתם.
כל תסמונות הסרטן התורשתיות מתאפיינות בריבוי מקרי סרטן במשפחה, המופיעים בכמה דורות, בהופעה של מספר גידולים ראשוניים אצל אותו חולה ובהופעת גידולים סרטניים בגיל מוקדם, יחסית לאוכלוסייה הכללית.
כל תסמונת נגרמת על ידי מוטציה בגן ספציפי המועברת מדור לדור, וגורמת לסוגי סרטן מסוימים. על סמך ההיסטוריה הרפואית של החולה ובני משפחתו, ניתן להעריך אם מחלתם הופיעה על רקע תסמונת סרטן תורשתית, או שהיא אקראית. משעולה החשד לקיומה של תסמונת, ניתן בחלק מהמקרים לוודא (או לשלול) את האבחנה באמצעות בדיקות מעבדה לאיתור המוטציה בגן הרלוונטי. עם זאת, ישנם אנשים שחלו בשל קיום מוטציה מולדת, אך אין להם סיפור משפחתי. עם התקדמות היכולת לבירור גנטי, ניתן לבצע את הבירור גם בחולים שאין חשד משמעותי לקיום גורם תורשתי אצלם.
חוקרים העוסקים במחלת הסרטן זיהו במהלך השנים האחרונות גנים רבים הגורמים לתסמונות סרטן תורשתיות. בעקבות גילויים אלו תוכננו ויושמו בדיקות מעבדה מתוחכמות המאפשרות לאתר מוטציות תורשתיות, המגבירות את הסיכון ללקות בסרטן אצל מי שנושא אותן. בו זמנית, מי שאינו נושא של המוטציה המשפחתית אינו נמצא בסיכון מוגבר לחלות בסרטן, אלא בסיכון רגיל, כמו האוכלוסייה הכללית.
חולים ובני משפחה המעוניינים לברר אם המחלה התפתחה על רקע תורשתי, ומי מבני המשפחה מצוי בסיכון לחלות בסרטן, יכולים להתייעץ עם יועץ גנטי העוסק בתסמונות סרטן תורשתיות (אונקו-גנטיקה). תחילתו של הבירור כוללת ציור עץ משפחה, ורישום של כל מקרי הסרטן שאירעו במשפחה, סוגי הסרטן וגיל החולים בעת האבחנה. על פי דפוס מחלתם של בני המשפחה, יכול היועץ הגנטי להעריך אם מקרי הסרטן במשפחה הופיעו על רקע תסמונת סרטן תורשתית ידועה ומוכרת, שהגנים הפגומים בה הם ידועים ולכן ניתנים לבדיקה.
את רשימת המכונים לייעוץ גנטי, וכן מידע נוסף בנושא, ניתן לקבל בשיחת חינם ל'טלמידע'® של האגודה למלחמה בסרטן בטל. 1-800-599-995 או באתר האגודה. לפרטים נוספים על סרטן שד ושחלה תורשתי ניתן לפנות למתאמת התוכנית "הסיכוי שבסיכון", בדוא"ל: prev-gene@cancer.org.il או בטל. 03-5721608.
לאחר הייעוץ הראשוני, ניתן לאשש את ההערכה על ידי ביצוע בדיקות גנטיות. הגנום האנושי הינו אדיר ומכיל מידע רב, כיום ניתן לבדוק את קיומן של חלק ניכר מתסמונות הסרטן התורשתיות במחיר סביר. עם זאת, בבדיקות הנרחבות יכולים להתגלות גם שינויים גנטיים שמשמעותם אינה ברורה. לכן חשובה מאוד ההשוואה בין ממצאי הבדיקה לדפוס המחלה במשפחה - השוואה שהיועץ הגנטי יכול לעשות בזכות הייעוץ הגנטי שניתן לפני הבדיקה. הבדיקה הגנטית מבוצעת על החומר התורשתי, שמקורו בבדיקת דם רגילה. מדגימת הדם נוטלים את תאי הדם הלבנים, ומהם מפיקים את החומר התורשתי - דנ"א (DNA). בבדיקה הגנטית מבררים אם בתאי גופו של הנבדק קיימות מוטציות בגנים החשודים.
א. בדיקת מוטציות על פי מוצא
ישנן תסמונות ממאירות שבהן ישנן מוטציות מסוימות החוזרות על עצמן באנשים ממוצא מסוים: לדוגמה, באשכנזים החולים בתסמונת לינץ' ישנן שלוש מוטציות מוכרות בגנים MSH2 ו-MSH6 אם יש חשד לתסמונת מסוימת באדם ממוצא מתאים, ניתן להתחיל את הבירור בבדיקת מוטציות לפי מוצא, שהיא בדיקה זולה.
ב. בדיקת רצף מלא של גן
אם יש חשד למוטציה בגן מסוים, אפשר לבדוק את הגן מתחילתו ועד סופו, ולא רק מוטציות ספציפיות בתוכו. בנוסף לבדיקת הרצף, נבדקים גם קיום חוסרים והכפלות בתוך הגן. בדיקת רצף מצויה בחלק מהמקרים בסל הבריאות.
ג. בירורים גנטיים נרחבים לנטייה תורשתית לממאירות (בדיקות פאנל)
בשנים האחרונות חלה מהפכה בשיטות של בדיקות הרצף (כלומר שיטות לבדיקה כוללת) של גנים. בפרט מדובר בשיטות של "ריצוף הדור הבא" (Next generation sequencing), בהן ניתן לבדוק במקביל את הרצף של אלפי גנים שונים. מעבדות פרטיות מציעות כיום בדיקות של "פאנלים", או קבוצות של גנים. בבדיקות אלה נבדקים בו-זמנית עשרות גנים הקשורים לממאירות מסוימת (כגון "פאנל" של גנים לסרטן שד), או לנטייה תורשתית של ממאירות באופן כללי (כגון "פאנל נטייה מורשת לסרטן"). היתרון בבדיקות אלה הוא שנבדקים גנים רבים במקביל, בעלות נמוכה משמעותית מהעלות של בדיקת כל גן בנפרד.
החיסרון בבדיקות אלה הוא שיש בהן סיכוי גבוה יותר לזיהוי שינויים גנטיים שמשמעותם הקלינית אינה הקלינית אינה ברורה. בדיקות אלו עדיין אינן נמצאות בסל הבריאות, אך אין ספק שבעתיד הקרוב הן יהפכו לבדיקות המקובלות. גם בבדיקות אלה חשובה הקורלציה הקלינית - כלומר שאם מזוהה שינוי גנטי, חשוב שהיועץ הגנטי יברר אם יש קשר סביר בין השינוי שנמצא לבין הממאירויות אצל הנבדק ובני משפחתו. לכן, מפורטות כאן התסמונות הקליניות השכיחות של נטייה תורשתית לממאירות, למרות המעבר הצפוי מבדיקות של גנים בודדים לבדיקות של פאנלים שילכו ויתרחבו. חשוב לדעת כי גם בדיקות הפאנלים אינן מגלות את כל הסיבות לממאירות תורשתית, משום שחלק משמעותי מהגורמים לנטייה תורשתית או משפחתית לסרטן עדיין אינם ידועים.
חשוב להדגיש, כי רצוי להתחיל את הבירור הגנטי מבן משפחה שחלה בסרטן, על מנת לקבוע אם הוא נושא את המוטציה בגן שנבדק. פעמים רבות בתחילת הבירור יש לבצע בדיקה שלמה של הגן כולו (על ידי קביעת רצף של הגן), או בדיקה של קבוצת גנים הקשורה לאותה ממאירות (בדיקה של פאנל גנים). לאחר איתור המוטציה אצל בן המשפחה החולה, בין שבבדיקת גן בודד ובין שבבדיקת פאנל, ניתן לבדוק אם בני המשפחה האחרים נושאים את אותה מוטציה ספציפית. הבדיקה באמצעותה מבררים אם המוטציה המשפחתית קיימת (אם זוהתה קודם לכן אצל בן המשפחה החולה) פשוטה יותר מאשר קביעת רצף הגן המלא או בדיקת פאנל גנים, ועלותה נמוכה יותר. ככלל, בדיקה של מוטציה משפחתית גם נמצאת בסל הבריאות.
תוכנית "הסיכוי שבסיכון"
קיומו של גורם תורשתי למחלה הוא אמנם גורם סיכון, אך גילוי גורם זה מעניק סיכוי למניעת מחלות סרטן נוספות. תוכנית "הסיכוי שבסיכון" הוקמה על ידי האגודה למלחמה בסרטן בסיוע The Northern Charitable Foundation) NFC) ובשיתוף הקונסורציום הישראלי לאבחון גנטי של סרטן שד ושחלה, הפועל בחסות האגודה למלחמה בסרטן. מטרתה להעלות את המודעות לחשיבות ביצוע בירור גנטי לחולות סרטן שד וסרטן שחלה ולסייע בביצוע הבירור.
לפרטים נוספים ניתן לפנות למתאמת התוכנית בדוא"ל:
prev-gene@szmc.org.il או בטל. 03-5721608. באתר האגודה למלחמה בסרטן אפשר למלא שאלון קצר לבירור נטייה גנטית לחלות בסרטן שד ושחלה: www.cancer.org.il/prev-gene. למידע נוסף ניתן לפנות בשיחת חינם ל'טלמידע'® של האגודה למלחמה בסרטן בטל. 1-800-599-995.
ד. בדיקות גנומיות נרחבות של הגידול הסרטני
כיום ברור שמעבר לסיווג הקליני והפתולוגי של הגידול (כלומר באיזה איבר או רקמה הוא התפתח, ובאיזה סוג תאים מדובר), ישנה חשיבות רבה בהבנת הסיווג המולקולרי של הגידול, כלומר, מהו המבנה הגנטי של הגידול - באילו גנים בגידול התרחשו מוטציות, או אילו גנים מבוטאים בעודף או בחסר בתוך הגידול. סריקה של גנים רבים בגידול הולכת ונעשית יותר ויותר מקובלת כחלק מאפיון הגידול, על מנת לקבל החלטות טיפוליות המתאימות לגידול הספציפי (רפואה מותאמת אישית). חשוב להבין, שרובן המכריע של המוטציות המופיעות בגידול הן מוטציות סומטיות (הקיימות רק בגידול עצמו ולא בכל תאי הגוף).
עם זאת, מוטציות הקיימות בכל תאי הגוף (מוטציות נבט) יופיעו גם בגידול. לכן בהחלט ייתכן שמוטציה המתגלה בגידול היא מוטציה מורשת הרלוונטית הן למטופל מבחינת הסיכון לממאירויות אחרות והן לקרובי המשפחה. המגמה המתרחבת בקרב המעבדות המבצעות בדיקות גנומיות (בדיקות נרחבות) בגידולים, היא לבצע במקביל בדיקה של הגידול עם בדיקה של רקמה תקינה, כדי לברר אילו מוטציות בגידול הן למעשה מוטציות תורשתיות. בהנחה שמגמה זו תימשך, ושהבדיקות הגנומיות בגידולים ייהפכו לחלק שגרתי מתהליך האבחנה של חולי סרטן, ייתכן שבקרב חולים זיהוי מוטציות תורשתיות ייעשה דרך בדיקות המבוצעות על הגידול. בדיקות אלה כמובן אינן רלוונטיות לאנשים שלא חלו בסרטן, אך הם בסיכון יתר בשל סיפור משפחתי.
בדיקה גנטית שמטרתה לקבוע אם תסמונת סרטן תורשתית גורמת למקרי הסרטן במשפחה, עשויה להועיל לחולים ולבני משפחתם.
בדרך כלל בן המשפחה הראשון שנבדק הוא החולה, מכיוון שקיימת סבירות גבוהה שהוא נושא את המוטציה. במידה ונמצאה מוטציה, ניתן לבדוק את שאר בני המשפחה הבריאים ולהעריך מי מהם מצוי בסיכון גבוה לחלות בסרטן, על סמך היותו נשא של אותה מוטציה, או אם הוא בסיכון רגיל - במקרה שאינו נושא את המוטציה המשפחתית.
בני משפחה שאינם נושאים את המוטציה אינם מצויים בסיכון גבוה לחלות בסרטן. הסיכון של בני משפחה אלו לחלות בסרטן שווה לסיכון בו מצויה כלל האוכלוסייה, והם אינם צריכים לבצע מעקבים קפדניים אלא לפעול על פי ההמלצות הניתנות לכלל האוכלוסייה. במקרי סרטן משפחתיים בהם לא התבצע בירור גנטי, או שבבירור לא התגלתה מוטציה ספציפית, מומלץ כי כל בני המשפחה יופנו לביצוע מעקב קפדני.
מרגע שאותרה מוטציה במשפחה, ניתן לבדוק את קיום המוטציה גם לקראת או תוך כדי היריון. מדובר בנושא מורכב ביותר, משום שלרוב תסמונות הסרטן התורשתיות אין השלכות בריאותיות בגיל הילדות. בחלק ניכר מהתסמונות ישנם אמצעי מעקב ומניעה יעילים, ומאחר ומדובר במחלות של הגיל המבוגר, אין דרך לחזות מה תהיינה האפשרויות הרפואיות בעוד עשרות שנים. מאידך, החשש ממחלת סרטן מלווה את הנשאים, אמצעי המעקב והמניעה אינם תמיד פשוטים או יעילים לחלוטין, ואין ספק שהופעת מחלת סרטן משפיעה לא רק על החולה, אלא גם על כל הקרובים לו.
במסגרת הייעוץ הגנטי מקובל לדון באפשרויות ההשלכות על הצאצאים שיוולדו לנשא/ית, תוך התחשבות במאפיינים הספציפיים של כל תסמונת (גיל ההופעה, רמת הסיכון, יעילות המעקב והמניעה). באופן כללי, אפשרויות ההורות העומדות בפני נשא/ית הן: ליטול את הסיכון ולא לבצע בדיקות כלשהן לפני או במהלך ההיריון והילדות, להיות הורה לילד שאינו ילד ביולוגי של הנשא/ית (אימוץ, תרומת ביצית או תרומת זרע), או לבצע אבחון טרום לידתי או טרום השרשתי Pre-implantation Genetic (Diagnosis- PGD).
באבחון טרום לידתי, נבדק עובר קיים על ידי בדיקת סיסי שליה בשבוע 12-10 להיריון או בדיקת מי שפיר בשבוע 20-16 להיריון. אם מתברר שהעובר ירש את המוטציה, ניתן להפסיק את ההיריון. בהקשר של תסמונות תורשתיות לסרטן, אבחון טרום לידתי מקובל כשיש סיכון גבוה ביותר למחלת סרטן כבר בגילים צעירים (לדוגמה בתסמונת פוליפוזיס משפחתי או תסמונת לי פראומני). הוא אינו מקובל כשמדובר ברמות סיכון נמוכות יותר, וככל שהסיכון למחלת סרטן מופיע בגיל מבוגר יותר. זאת משום שמדובר בהפסקת היריון של עובר העתיד להיות בריא במשך שנים רבות, עד להופעת ממאירות, אם בכלל תופיע.
אבחון טרום השרשתי מבוצע עוד לפני ההיריון, על ידי בדיקת עובר שהושג בהפריה חוץ גופית. רק עוברים המאובחנים כתקינים (כלומר לא ירשו את המוטציה המשפחתית) מוחזרים לרחם, וכך מונעים את העברת המוטציה לדור הבא, מבלי להזדקק להפסקה של היריון קיים. גם אבחון טרום השרשתי לתסמונות סרטן תורשתיות שנוי במחלוקת, בין השאר בשל הצורך בהפריה חוץ גופית, על הסיכונים הכרוכים בכך. עם זאת, אבחון טרום השרשתי לתסמונות סרטן תורשתיות מבוצע מזה מספר שנים ברחבי העולם, מותר על-פי חוק בישראל ומוצע במספר מכונים גנטיים בארץ.
גילוי מוטציה הגורמת לתסמונת סרטן תורשתית, עשויה לסייע במידה מכרעת למנוע, להקטין סיכון באופן משמעותי ו/או לגלות מוקדם מחלות סרטן, העלולות להופיע בבן המשפחה הנבדק ובקרוביו. מעבר להשלכות הרפואיות, לבדיקות אלה יש השלכות נפשיות, העלולות להשפיע על מערך היחסים בין קרובי המשפחה. לכן חשוב לבצע את הבדיקות רק לאחר קבלת ייעוץ גנטי, בו דנים ביתרונות ובחסרונות של כל בדיקה, ובהשלכותיה הרפואיות והלא-רפואיות. ייעוץ גנטי ביחס למחלות סרטן ניתן ברוב המכונים הגנטיים בארץ.
סרטן השד היא מחלת הסרטן השכיחה ביותר בקרב נשים בישראל, ולמעלה מ-4,500 נשים מאובחנות מדי שנה כחולות בה. בנשים ממוצא אשכנזי 10% עד 12% ממקרי סרטן השד וכ-40% ממקרי סרטן השחלה, קשורים לקיומן של מוטציות מורשות באחד מהגנים BRCAI או BRCA2. סרטן שד המתפתח בנשאיות של אחת המוטציות, מופיע בד"כ בגיל צעיר יותר (לפני גיל 50 ואף לפני גיל 40 שנים), ולעתים מביא להופעתם של מספר גידולים ראשוניים במקביל, בשד אחד או בשניהם. כמחצית מהמשפחות בהן קיימת מוטציה מתאפיינות בהופעת מקרי סרטן שד ושחלה רבים, אולם בכמחצית מהמשפחות אין סיפור משפחתי משמעותי, בעיקר כשמדובר במשפחות קטנות, שיש בהן ריבוי גברים.
מוטציות שכיחות בעדות שונות. באנשים ממוצא אשכנזי מוכרות שלוש מוטציות שכיחות: שתיים בגן BRCA1 ואחת בגן BRCA2. אחד מכל 40 (2.5%) מכלל האשכנזים (נשים וגברים) נושאים אחת משלוש המוטציות. בנוסף, גם ביהודים לא אשכנזים קיים מספר מוגבל של מוטציות שכיחות בשני גנים אלה. כאמור, גם גברים עלולים לשאת את המוטציה, להעביר אותה לצאצאיהם, ואף לחלות בסוגי סרטן שונים, כגון סרטן שד (מוטציות ב-BRCA2 אחראיות לכ-20% ממקרי סרטן השד בגברים).
מספר מחקרים בחנו את הסיכון שנשאית אחת ממוטציות אלו תחלה בסרטן. הנתונים ממחקרים מקיפים שנעשו בארץ (מטעם הקונסורציום הישראלי לסרטן שד, הפועל בחסות ובמימון האגודה למלחמה בסרטן), מורים על הבדלים בין נשאיות של מוטציות ב-BRCA1 לעומת נשאיות של BRCA2 (כאשר מדובר במוטציות השכיחות באוכלוסייה האשכנזית). לנשאיות של מוטציה ב-BRCA1 יש סיכון של כ-60% עד 80% לחלות בסרטן שד עד גיל 80 וסיכון של כ-50% לחלות בסרטן שחלה עד גיל 80. לנשאיות של מוטציה ב-BRCA2 יש סיכון של כ-40% לחלות בסרטן שד עד גיל 80, וסיכון של כ-50% לפתח סרטן שחלה עד גיל 80. הסיכון לנשאית לחלות באחת מממאירויות אלה עד גיל 80 הוא כ-80% לנשאיות BRCA1 וכ-75% לנשאיות BRCA2. סיכון זה גבוה מאוד בהשוואה לכלל הנשים באוכלוסייה המצויות בסיכון של כ-12% לחלות בסרטן שד וסיכון של כ-1.5% לסרטן שחלה במהלך חייהן.
מחקרים שנעשו בעולם, על טווח רחב יותר של מוטציות, מצאו טווח רחב יותר של סיכונים. ההבדלים נובעים כנראה משיטות המחקר ומאופי המוטציות שנבדקו, אך באופן כללי ניתן לומר שנשאיות של מוטציות ב-BRCA מצויות בסיכון גבוה משמעותית לחלות בסרטן השד ובסרטן השחלה, בהשוואה לנשים באוכלוסייה הכללית.
א. בדיקת מוטציות שכיחות ב-BRCA1 ו-BRCA2 בנשים יהודיות ממוצאים מתאימים
בשל הסיכון הגבוה לפתח סרטן אצל נשים נשאיות של המוטציות, ושכיחותן הגבוהה בקרב יהודים, הבדיקה לקיום המוטציות השכיחות בגנים BRCA1 ו- BRCA2 ניתנת לנשים העומדות בקריטריונים מסוימים. בירור גנטי מומלץ לכל אישה שחלתה בסרטן שחלה, לכל אישה שחלתה בסרטן שד, ולכל אישה עם סיפור משפחתי משמעותי של סרטן שד ו/או שחלה. במסגרת בירור זה נבדקות המוטציות השכיחות על פי מוצא האישה.
כיום נבדקות בארץ בעיקר שלוש מוטציות עיקריות האופייניות לאשכנזים, מוטציה אחת האופיינית ליהודים ממוצא פרסי ועיראקי, מוטציה אחת האופיינית ליהודים ממוצא תימני ושלוש מוטציות שתוארו ביהודים ממוצא בלקני/ספרדי. בנוסף, נבדקות שתי מוטציות השכיחות באנשים ממוצא רוסי לא יהודי ועוד.
בדיקתן של מוטציות אלו, אינה מאתרת את כל המקרים. למעשה, ידועות כיום מאות מוטציות שונות בגנים BRCA הן ביהודים ממוצא אשכנזי והן ביהודים ממוצאים אחרים, אולם להבדיל מהמוטציות השכיחות, אלה מוטציות "פרטיות", כלומר מוטציות שכל אחת מהן קיימת במשפחה בודדת או במספר קטן של משפחות. במשפחות ממוצא אשכנזי הסיכוי שמדובר במוטציה "פרטית" בגנים BRCA1 ו-BRCA2, כלומר מוטציה שונה מהמוטציות השכיחות, הוא כ-5%.
ב. בדיקה מלאה של כל הרצף של הגנים BRCA1 ו-BRCA2
בנשים שאינן ממוצא אשכנזי ובנשים לא יהודיות (מוסלמיות, דרוזיות ונוצריות), הבדיקות השגרתיות שבהן נבדקות המוטציות השכיחות ביהודים ממוצאים שונים אינן יעילות לגילוי המוטציות. במקרים אלה יש לבדוק לא רק מוטציות ספציפיות, אלא את כל הרצף של הגנים BRCA1 ו-BRCA2. הבדיקה מצויה בסל הבריאות לנשים שחלו בסרטן, ושעל סמך מודלים מקובלים קיים סיכוי של לפחות 10% לזיהוי מוטציה אצלן. חישוב הסיכוי לזיהוי מוטציה נעשה כחלק מהייעוץ הגנטי.
יש לציין שגם קביעת רצף אינה מזהה את כל המוטציות האפשריות בגנים BRCA1 ו-BRCA2. באופן כללי, כ-10% מהמוטציות BRCA1 ו-BRCA2 הן שינויים מבניים בתוך הגן (חסרים או תוספות) שאינם מתגלים על ידי בדיקת רצף. בחלק מהמעבדות נבדקים גם שינויים מבניים אלה. בנוסף, ידוע שמוטציות ב- BRCA1 ו-BRCA2 מסבירות רק כמחצית ממקרי סרטן השד התורשתי.
חשוב להבין שבחלק ניכר של המשפחות, בעיקר כאלה עם ריבוי מקרי סרטן שד וללא מקרי סרטן שחלות, עדיין לא ניתן לזהות את הגורם התורשתי לסרטן השד, גם אם הסיפור המשפחתי חשוד ביותר לקיום גורם כזה.
ג. בדיקת מוטציות בגנים אחרים מלבד BRCA1 ו-BRCA2
במשפחות עם ריבוי מקרי סרטן שד בהם לא זוהה הגורם הגנטי, ייתכנו מוטציות בגנים אחרים, מלבד BRCA1 ו-BRCA2 בנשים שחלו בגיל 35, או קודם לכן, מומלץ לבדוק את הגן TP53 (ראו תסמונת לי פראומני בהמשך). לאחר שנשללו מוטציות BRCA1 ו-BRCA2, במקרים בהם קיים חשד לקיום גורם תורשתי, מקובל כיום להמשיך את הבירור על ידי בדיקה של פאנל גנים לסרטן שד.
בפאנלים הקיימים (נכון לסוף 2016), הסיכוי לזיהוי מוטציה בגנים אחרים הוא לכל היותר 10%. כלומר, במרבית המקרים שבהם יש חשד לגורם תורשתי השונה ממוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, הגורם נותר לא ידוע גם לאחר בדיקות נרחבות יותר. בחלק מהמשפחות מדובר כנראה במוטציות משמעותיות בגנים שטרם זוהו כקשורים לסרטן שד, ובחלק מהמקרים סוברים שמדובר בשילוב של מוטציות "חלשות" יותר במספר גנים, שהשילוב ביניהן מוביל לסיכון גבוה. השימוש בבדיקות הגנטיות הנרחבות, שעם הזמן יכללו יותר ויותר גנים, צפוי להגביר את שיעור המשפחות שבהן מזוהה הבסיס הגנטי לסיכון לסרטן.
ישנן תרופות ביולוגיות (Targeted Therapy) שפותחו ספציפית לטיפול בגידולים הנובעים ממוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 וכן בגנים אחרים, הפועלים באותם מסלולים בתא (כגון הגן PALB2). בפרט מדובר בתרופות ממשפחת מעכבי ה-PARP. ישנם מעכבי PARP המאושרים לטיפול בסרטן שחלה מתקדם רק בנשאיות. מספר תרופות ממשפחה זו, שפותחו על ידי חברות שונות, מצויות כעת בשלבי ניסוי, וקרוב לוודאי שבשנים הקרובות הן ייכנסו לשימוש טיפולי בהתוויות רחבות יותר עבור נשאיות. בנוסף, במקרים בהם נדרש טיפול כימי, קיום נשאות עשוי להשפיע על סוג הפרוטוקול הכימותרפי שייבחר.
במידה והתגלתה מוטציה, ישנן מספר דרכים להשפיע על הסיכון להתפתחותן של מחלות סרטן. אמצעי מניעה אלו עשויים לסייע לחולות המצויות בסיכון גבוה מפני הופעת גידולים נוספים. כמו כן, נהוג לברר אם בני ובנות המשפחה נושאים אף הם את המוטציה. בני המשפחה הנושאים את המוטציה, מצויים בסיכון גבוה להתפתחות מחלות סרטן, ועשויים להפיק תועלת מהאמצעים המניעתיים.
ארבע האסטרטגיות העיקריות לגילוי מוקדם ולהקטנת הסיכון לחלות בסרטן בקרב נשאיות, הן:
1. הגברת מאמצי המעקב: ניתן לבצע בדיקות אינטנסיביות בתדירות גבוהה יותר לגילוי מוקדם של סרטן השד, בקרב נשים שאותרו כנשאיות ומצויות בסיכון גבוה להתפתחות סרטן שד. מעקב זה מתחיל בגיל מוקדם (30-25 שנים) וכולל הדמיית השד על ידי ממוגרפיה (ולעתים קרובות גם אולטרה- סאונד של השדיים) אחת לשנה, ו-IRM של השדיים אחת לשנה, כך שמבוצעת הדמיה של השד כל שישה חודשים, במקביל לבדיקת שד על ידי רופא. קיים גם מעקב לסרטן השחלה על ידי בדיקה גניקולוגית, אולטרה-סאונד וגינלי ובדיקת הסמן 125-CA בדם פעמיים בשנה. יעילותו של מעקב זה מוגבלת, ולכן הוא מבוצע רק עד לגיל בו מומלץ לבצע כריתת שחלות מניעתית.
2. כריתת שדיים מניעתית: לנשים המצויות בסיכון גבוה להתפתחות סרטן שד, מומלץ לשקול כריתת שדיים מניעתית. שיטה זו הוכחה כיעילה ביותר ומקטינה את הסיכון לפתח סרטן שד ב-90%, אך לא מונעת התפתחות סרטן שד באופן מוחלט. יש להתייחס בכובד ראש להשפעותיה הפסיכולוגיות. ניתן כיום לבצע שחזור של השדיים במהלך הניתוח בו נכרתת רקמת השד. חשוב להדגיש, כי ניתוח זה שונה מהותית מהניתוחים להגדלת שדיים. ישנן אפשרויות ניתוחיות שונות שיש ביניהן הבדלים משמעותיים במשך הניתוח וההחלמה, כמו גם בתוצאות האסתטיות, שלא ניתן להבטיחן מראש. לפני קבלת ההחלטה חשוב לקבל מידע מפורט על האפשרויות הקיימות, תוך התייעצות עם כירורג שד וכירורג פלסטי. יש לציין שהאפשרות לכריתת שדיים מניעתית אפשרית גם בנשאית שחלתה בסרטן שד, בפרט כשסיכויי ההחלמה מהגידול הם גדולים. במקרה זה רצוי להגיע להחלטה לגבי הניתוח לפני ביצוע הקרנות לשד, משום שהשפעת הקרינה על העור מקשה על ביצוע שחזור בעתיד.
3. כריתת שחלות וחצוצרות מניעתית: כריתת השחלות משיגה שתי השפעות מועילות חשובות. הראשונה היא הפחתה משמעותית (מעל 85%) של הסיכון לפתח סרטן שחלות. השנייה היא הפסקת ייצור ההורמונים המופרשים מהשחלה, דבר המביא בעקיפין להקטנת הסיכון להתפתחות סרטן שד. כריתת השחלות מפחיתה את הסיכון לסרטן שד בעד 50%, כשהפעולה מתבצעת עד גיל 40 שנים. כריתה מונעת זו מתאימה לנשים אשר אינן מתכננות היריונות נוספים. באופן כללי, הוכח שכריתת שחלות מניעתית, מקטינה ב-75% את הסיכון בו מצויות נשאיות לפתח מחלת סרטן כלשהי, והיא מובילה לשיפור משמעותי בתוחלת החיים של נשאיות.
4. טיפול תרופתי מניעתי: אין עדיין טיפול תרופתי מניעתי שהוכח כיעיל עבור נשאיות של מוטציות ב-BRCA1. אולם, ישנן עדויות שטיפולים הורמונליים בתכשירים כמו טמוקסיפן - Tamoxifen citrate (טמוקסיפן טבע® - ®Tamoxifen Teva)* עשויים להקטין בכ-50% את הסיכון להתפתחות סרטן שד בנשאיות BRCA2. עם זאת, טיפולים אלו עלולים לגרום למספר תופעות לוואי, כגון: עליית הסיכון לסרטן רירית הרחם, קרישיות יתר והפרעות קלות באיכות החיים. קווים מנחים בינלאומיים רואים נושא זה כשנוי במחלוקת, ולכן טיפולים אלה אינם שגרתיים כיום בישראל לנשים נשאיות, בפרט למי שעברו כריתת שחלות מניעתית.
*או תרופות בעלות שמות מסחריים אחרים המכילות חומר פעיל דומה.
סרטן המעי הגס והחלחולת הוא אחד מסוגי הסרטן השכיחים ביותר בישראל, ומדי שנה מאובחנים כחולים בו כ-3,300 בני אדם. רוב המקרים הם אקראיים, אולם כ-10% מהם נובעים מתסמונות סרטן תורשתיות. ישנן מספר תסמונות סרטן תורשתיות הגורמות לסרטן המעי הגס, ואחת השכיחות שבהן היא תסמונת לינץ' (ע"ש האונקולוג שתיאר אותה), הידועה גם בשם Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer) HNPCC) - סרטן מעי גס תורשתי שאינו פוליפוזיס משפחתי.
בתסמונת לינץ' נפגעת מערכת גנים האחראית לשמירה על תקינותם ויציבותם של הגנים שבגופנו. שמם הכללי של הגנים במערכת זו הוא DNA Mismatch Repair Genes, וידועים לפחות ארבעה גנים שפגיעה בהם עשויה לגרום לתסמונת. הגנים הללו הם MLH1 ,MSH6 MSH2, ונדיר יותר הוא PMS2. מוטציה שגורמת לאי פעילות של הגנים הללו מעלה באופן משמעותי את הסיכון לחלות בסרטן המעי הגס ובסוגי סרטן אחרים, כמפורט בהמשך.
בקרב אנשים הנושאים מוטציה באחד מהגנים הקשורים לתסמונת, הסיכון שיתפתח סרטן המעי הגס עד גיל 70, מוערך בכ-70% עד 82%, ופעמים רבות מתפתחים מספר גידולים במקומות שונים במעי, בו זמנית, או בזה אחר זה. בנוסף, אנשים הנושאים את המוטציה, מצויים בסיכון גבוה לחלות במחלות סרטן באיברים נוספים. סרטן רירית הרחם הוא השני בשכיחותו (סיכון של 60%-42% לחלות במהלך החיים), ואחריו מופיעים בשכיחות נמוכה יותר: סרטן שחלה, סרטן קיבה, סרטן המעי הדק, סרטן כבד ודרכי מרה, וגידולים סרטניים במוח ובדרכי השתן. סוגי סרטן אלו שכיחים יותר בחולי תסמונת לינץ' מאשר באוכלוסייה הכללית, אולם שיעוריהם נמוכים מאשר שיעורי סרטן המעי הגס וסרטן רירית הרחם.
1. אבחנה קלינית
אבחנת תסמונת לינץ' מתבססת בראש ובראשונה על הסיפור המשפחתי. החשד הראשוני לקיומה של התסמונת עולה כאשר מופיעים מספר מקרי סרטן באותה משפחה, וסוגי סרטן האופייניים לתסמונת מופיעים בכמה דורות, וחלקם מופיעים בגיל צעיר. האבחון הקליני מבוסס על הקריטריונים של אמסטרדם (טבלה מס' 2). אלה הקריטריונים המחמירים ביותר. אם הסיפור המשפחתי עונה על קריטריונים אלה, אין ספק שמדובר בתסמונת לינץ'. עם זאת, במשך השנים התברר שמשפחות רבות שבהן קיימת תסמונת לינץ' (על סמך תוצאות בירור גנטי) אינן עונות על כל הקריטריונים של אמסטרדם.
שלושה או יותר בני משפחה שסבלו מגידולים סרטניים האופייניים לתסמונת לינץ' (סרטן המעי הגס, סרטן רירית הרחם, סרטן המעי הדק, סרטן השופכנים או אגן הכליה), בתוספת כל התנאים הבאים:
אחד מבני המשפחה שחלו הוא קרוב משפחה מדרגה ראשונה של שני בני המשפחה הנוספים שחלו.
הסרטן מופיע בשני דורות או יותר ברציפות.
לפחות אחד מבני המשפחה שחלו בסרטן אובחן לפני גיל 50 שנים.
יש לשלול קיום תסמונת פוליפוזיס אדנומטוטי משפחתי (FAP).
יש לאמת באמצעות בדיקה פתולוגית שסוג הגידולים מתאים לתסמונת.
2. אבחנה גנטית - פתולוגית
בעקבות זיהוי הגנים הגורמים לתסמונת לינץ', ופיתוח בדיקות גנטיות המסייעות בביצוע האבחנה, פותחו קווים מנחים שמטרתם להוביל לאיתור נרחב יותר של משפחות עם תסמונת לינץ'. עם השנים, במקביל לירידה בעלות הבדיקות הגנטיות, חלה הרחבה משמעותית של הנחיות אלה.
א. הנחיות בתסדה (Bethesda) לביצוע בירור לתסמונת לינץ׳ - הנחיות בתסדה (טבלה מס' 3) נוצרו במטרה לזהות משפחות חשודות, לאו דווקא ודאיות, לקיום התסמונת, בהנחה שמשפחות אלה עשויות להפיק תועלת מביצוע בירור גנטי. לעומת הקריטריונים של אמסטרדם, הקריטריונים הללו הם פחות מחמירים, ומאפשרים לזהות מספר רב יותר של משפחות. משפחה העונה על הנחיות בתסדה, לא בהכרח סובלת מתסמונת לינץ', אך החשד לכך מוגבר. במשפחה שאינה עונה על הנחיות בתסדה נשללת אבחנת תסמונת לינץ' בסבירות גבוהה. במידה ומשפחה עונה על הנחיות בתסדה, מומלץ לבצע את הבדיקות הגנטיות (ראה להלן), ועל פי תוצאות בדיקות אלו יוחלט אם במשפחה קיימת תסמונת לינץ' או לא.
ב. בדיקה שגרתית לתסמונת לינץ׳ בחולי סרטן מעי גס (reflex testing) - עם הירידה בעלות הבדיקות הגנטיות וההכרה שישנן השלכות טיפוליות לזיהוי תסמונת לינץ', שונו הקווים המנחים לביצוע הבירור לתסמונת לינץ'. ישנן מדינות שבהן כל חולה סרטן מעי גס עובר בירור לתסמונת לינץ', ללא קשר לגיל המחלה או לסיפור המשפחתי. משנת 2020 - הוכללה בסל הבריאות בישראל בדיקה לאי יציבות גנומית של הגידול ו/או צביעה אימונו-היסטוכימית לחלבוני MMR לאיתור תסמונת לינץ' עבור מטופלים עם גידולים של המעי הגס, החלחולת או הרחם, מתחת לגיל 70 (ראה להלן - בדיקות בגידול).
דרוש אחד מהקריטריונים הבאים:
אבחנת סרטן המעי הגס והחלחולת לפני גיל 50 שנים.
אבחנת מספר גידולים במעי הגס ובחלחולת, או גידולים אחרים האופייניים לתסמונת לינץ'(גידולים סרטניים בקיבה, שלפוחית השתן, השופכנים, אגן הכליה, דרכי המרה, מח (גליובלסטומה), בלוטות חלב, מעי דק ואדנומות) שהתפתחו בו זמנית, או בזה אחר זה. קריטריון זה אינו מותנה בגיל אבחנת הגידולים.
סרטן המעי הגס והחלחולת המתאפיין באי יציבות גנומית (MSI, ראה/י בהמשך), שאובחן לפני גיל 60.
באותה משפחה ידועים לפחות שני מקרים של סרטן המעי הגס, או סוגי סרטן אחרים האופייניים לתסמונת לינץ', כשלפחות אחד מהגידולים אובחן לפני גיל 50 (במקרים בהם אובחנה אדנומה במעי הגס, גיל האבחנה הדרוש הוא 40).
ידועים במשפחה שלושה מקרי סרטן האופייניים לתסמונת, ללא תלות בגיל האבחנה.
הבדיקות המבוצעות בגידול כוללות:
א. בדיקה גנטית בדנ"א שמופק מתאי הגידול לקביעת קיום מצב הנקרא MSI (ראה בהמשך). בדיקה זו נועדה לברר אם הגנים הקשורים לתסמונת לינץ' מעורבים בתהליך הגידולי.
ב. בדיקת צביעה פתולוגית, שבה בוחנים את נוכחות החלבונים הקשורים לתסמונת בגידול. חלבונים אלה קיימים באופן תקין, אך אם יש מוטציה בגן שמקודד להם, הם חסרים. בדיקה זו נעשית על ידי צביעה אימונוהיסטוכימית (Immunohistochemistry - IHC). אם בגידול מזוהה MSI או חסר של חלבון הקשור לתסמונת לינץ', מחפשים בבדיקת דם של החולה את המוטציה המורשת בגנים הרלוונטיים. אם מאותרת מוטציה בגנים האלה, ניתן לבדוק את שאר בני המשפחה, במטרה לזהות מי מהם נשאי המוטציה ומצויים בסיכון גבוה לחלות בסרטן, ומי מבני המשפחה אינו נושא את המוטציה המשפחתית ואינו נתון בסיכון זה.
אם מזוהה MSI או חסר חלבון בגידול, ניתן גם לבדוק בגידול מוטציה בגן אחר שנקרא BRAF כדי לדעת אם הסיבה היא קיום תסמונת לינץ', או שמדובר במצב המוגבל לגידול. היעדר מוטציה ב-BRAF מכוון לכך שאכן מדובר בתסמונת לינץ' ושיש צורך לבדוק את הגנים הרלוונטיים.
1. במשפחות ממוצא אשכנזי או גיאורגי (גרוזיני): ניתן לבדוק ישירות את המוטציות השכיחות הגורמות לתסמונת לינץ' בעדות אלה. ביהודים ממוצא אשכנזי המוטציה (A636P (c.1906G>c בגן MSH2 מסבירה כרבע ממקרי תסמונת לינץ', ומוכרות גם שתי מוטציות שכיחות פחות בגןMSH6
(c.3959_3962delCAAG'-1 c.3984_3987dupGTCA ,c.3984_3987dup). ביהודים ממוצא גיאורגי ידועה המוטציה בגן AC led179_079.c) MSH2).
2. באופן כללי: אם לא מזוהה אחת המוטציות השכיחות במשפחות מהמוצאים המתאימים או במשפחות ממוצאים אחרים, הבירור הגנטי מבוצע בשלושה שלבים:
א. בדיקת MSI - אי יציבות גנומית: אחד מהביטויים הביולוגיים המאפיינים את הגידולים השייכים לתסמונת הוא אי יציבות של הדנ"א, המתבטאת בבדיקות המעבדה כאי יציבות של רצפי דנ"א הנקראים רצפי מיקרוסטליטים, ולכן היא נקראת Micro Satellite Instability) MSI). בדיקת אי היציבות הגנומית נעשית על ידי השוואת רקמת הגידול שהוסרה בניתוח לרקמה תקינה (למשל דנ"א מדגימת דם, או דנ"א מרקמה תקינה באזור הגידול). אי יציבות גנומית משמעותית מצויה בכ-90% ממקרי הסרטן שקשורים לתסמונת לינץ'. עם זאת, אי יציבות גנומית בלבד אינה מספיקה כדי לבסס אבחנה של תסמונת לינץ', מכיוון שהיא קיימת גם בכ-15% ממקרי סרטן המעי הגס שאינם קשורים בתסמונת. חשוב לציין שמוטציות בגן MSH6 אינן בהכרח גורמות ל-MSI ברקמת הגידול.
ב. בירור ביטוי החלבונים בבדיקה פתולוגית: לאחר זיהוי אי יציבות גנומית ברקמת הגידול, ניתן לבצע בירור גנטי על ידי צביעה מיוחדת (צביעה אימונוהיסטוכימית) של רקמת הגידול, ממנה ניתן ללמוד אילו חלבונים מתבטאים ברקמת הגידול. גידולים שהתפתחו על רקע תסמונת לינץ' מתאפיינים בהיעדר החלבונים שאמורים להיווצר על ידי הגן הפגוע. זיהוי החלבון החסר בבדיקה זו, מאפשר להעריך באיזה מהגנים מצויה המוטציה האחראית לתסמונת. כך שגידולים המבטאים MSI נצבעים על ידי נוגדנים המכוונים לאיתור של רמת הביטוי של החלבונים PMS2-1 MSH2 ,MSL1 ,MSH6. יש לציין, שיש מעבדות בהן מקובל להתחיל בביצוע בדיקת ביטוי החלבונים, ללא בדיקת MSI.
ג. איתור המוטציה: במקרים בהם מגלים אי יציבות גנומית, ו/או שצביעת הרקמה מתאימה לתסמונת לינץ', ממשיכים בבירור הגנטי על ידי בדיקת רצף של הגן הרלוונטי, על מנת לזהות את המוטציה הגורמת למחלה. הגן הרלוונטי הוא זה שהחלבון המקודד אליו אינו מבוטא ברקמת הגידול. במרבית המקרים חיפוש המוטציות מתבצע בגנים MLH1 ו-MSH2, ולעתים רחוקות יותר בגן MSH6 או 2PMS. גם בתחום הבדיקות הגנטיות לסרטן המעי הגס, קיימות בדיקות פאנל של מספר גנים, ולכן אם מזוהה MSI בגידול, לעתים נבדקים כל ארבעת הגנים הללו במקביל. על ידי זיהוי המוטציה הייחודית למשפחה, ניתן בהמשך לזהות את כל בני המשפחה המצויים בסיכון לחלות בסרטן, על סמך היותם נשאים של המוטציה הספציפית למשפחתם.
3. בדיקת פאנל גנים: בדומה לבדיקות הפאנל לסרטן שד ושחלה, קיימות גם בדיקות פאנל של גנים הקשורים לפוליפוזיס של המעי ו/או לסרטן המעי הגס. אין עדיין מידע רב על הסיכוי לזיהוי מוטציות בשימוש בפאנלים אלה, אך לעתים קרובות עלות הבדיקה של פאנל גנים זהה או אף נמוכה מעלות הבדיקה של גן בודד.
הבירור שתואר לעיל מבוצע במכונים גנטיים ופתולוגיים שונים בישראל, ובמעבדותיהם של חלק מקופות החולים. חלקו מצוי בסל הבריאות. כדי לחסוך את העלות של ריצוף גנים, במקרים בהם מזוהה MSI או חסר של החלבון MLH1, ניתן לבצע בדיקה נוספת בגידול, לפני קבלת החלטה לגבי ביצוע בדיקת רצף. מדובר בבדיקה למוטציה בגן BRAF. אם מזוהה מוטציה סומאטית בגן זה בגידול, קרוב לוודאי שחוסר ב-MLH1, וה-MSI המופיע בעקבותיו, אינם קשורים למוטציה מורשת בגן, אלא לשינוי שהתרחש רק בגידול עצמו, שינוי שאיננו מורש. הצורך בבדיקה זו ילך ויפחת בד בבד עם ירידת העלות של בדיקות רצף.
בעקבות אבחנת התסמונת, מומלץ כי בני המשפחה יבצעו מעקב רפואי קפדני, ולעתים אף ניתוחים מניעתיים. הוכח כי מעקב זה משפר את תוחלת חייהם של נשאי מוטציות בגנים הקשורים לתסמונת לינץ'. ההמלצות למעקב הן:
סרטן המעי הגס: כדי לזהות מוקדם ככל האפשר מקרי סרטן, מומלץ כי בני משפחה של חולה סרטן הקשור לתסמונת יעברו קולונוסקופיה (בדיקה בה מוחדר סיב אופטי לתוך המעי הגס דרך פי הטבעת) מדי שנה עד שנתיים, החל מגיל 20 או 30 שנים (הגיל נקבע על פי הגן בו התגלתה מוטציה), או עשר שנים לפני הגיל שבו אובחן מקרה הסרטן הראשון במשפחה (המוקדם מבין תאריכים אלה). הוכח כי מעקב זה מקטין את התחלואה בנשאי תסמונת לינץ'. אחד המאפיינים של סרטן המעי הגס המתפתח בתסמונת לינץ' הוא שתהליך ההתמרה הסרטנית מואץ מאוד, ועלול להסתיים בתוך שלוש או 4 שנים. לכן, יש חשיבות לבצע בדיקות קולונוסקופיה כל שנה-שנתיים.
סרטן רירית הרחם והשחלות: ביצוע אולטרה-סאונד נרתיקי, ביופסיה של רירית הרחם, ומעקב אחר רמות של הסמן 125-CA בדם, מדי שנה, החל מגיל 25 או 35 שנים (הגיל נקבע על פי הגן בו התגלתה המוטציה), או עשר שנים לפני הגיל שבו אובחן מקרה הסרטן הראשון במשפחה (המוקדם מבין תאריכים אלה). לנשים שהשלימו את הקמת המשפחה, מומלץ לשקול ביצוע כריתת רחם ושחלות מניעתית.
סרטן הקיבה: ביצוע גסטרוסקופיה (החדרת סיב אופטי לקיבה). אין המלצות ברורות בנוגע לתדירות, ויש הגורסים שיש צורך במעקב זה רק אם יש סיפור של סרטן קיבה במשפחה.
סוגי סרטן מערכת השתן: בדיקת שתן כללית, אולטרה-סאונד וציטולוגיה (בדיקת תאים במיקרוסקופ) של דרכי השתן. אין המלצות בנוגע לתדירות הבדיקות, ומקובל לבצען בעיקר אם ידוע על גידולים במערכת השתן במשפחה.
ביצוע התבחינים הגנטיים ואיתור בני המשפחה שהם נשאים של מוטציה ומצויים בסיכון גבוה לחלות בסוגי הסרטן השכיחים בתסמונת לינץ', מאפשר למקד את המעקב והטיפולים המניעתיים. בני המשפחה שאינם נשאים של המוטציה המשפחתית מצויים בסיכון רגיל (כלומר כשל בני גילם באוכלוסייה הכללית), אינם צריכים לבצע את הבדיקות הנ"ל בתכיפות, או מגיל צעיר, ונחסך מהם המתח הנפשי הנלווה לחשש מהתפתחות סרטן. בנוסף, מי שלא ירש את המוטציה המשפחתית, אינו יכול להורישה לילדיו.
פוליפוזיס אדנומטוטי משפחתי (FAP - Familial Adenomatous Polyposis) היא תסמונת משפחתית העוברת בתורשה אוטוזמית דומיננטית, בה מתפתחים מאות ואלפי פוליפים ברירית המעי הגס ובריריות נוספות בגוף. פוליפים אלו הינם גידולים שפירים קטנים, אולם כל אחד מהם עלול להפוך בשלב כלשהו לגידול סרטני, ולכן מתייחסים לריבוי הפוליפים כמצב קדם-סרטני. תסמונת FAP מסכנת את החולים בה בסוגי סרטן נוספים, כגון: סרטן הקיבה וסרטן המעי הדק.
במרבית המקרים ניתן לזהות את הפוליפים במהלך גיל ההתבגרות, בבדיקת קולונוסקופיה במהלכה מוחדר סיב אופטי למעי הגס. במרבית המקרים הפוליפים לא יגרמו לתסמינים, אולם לעתים הם עלולים לדמם ולגרום להופעת דם בצואה, או לאנמיה (חוסר דם). סימנים נוספים שיכולים לרמוז על קיום התסמונת הם נגעים כהים ברשתית העין המכילים פיגמנט, ציסטות וגידולים שפירים בעצמות. אחד מכל 17,000-5,000 ילדים נולד כשהוא נושא את המוטציה בגן הגורם לתסמונת. עד גיל 35 שנים כ-95% מהנשאים יפתחו פוליפים במעי הגס. אם לא יינתן טיפול מתאים, כל הנשאים של המוטציה המבטאים את התסמונת יפתחו סרטן לפני גיל 50.
חלק ממקרי הפוליפוזיס המשפחתיים נובעים מהורשת מוטציה בגן APC, הממוקם בכרומוזום 5. פעילותו התקינה של גן זה מונעת התפתחות גידולים סרטניים, ופגיעה בו כמוטציה הקיימת רק ברקמת הגידול (מוטציה סומאטית) מופיעה במרבית מקרי סרטן המעי הגס, גם אלו שאינם קשורים לתסמונת. כלומר, בחולי סרטן המעי הגס שאינם קשורים לתסמונת FAP, השינוי הגנטי אירע במהלך התפתחות הגידול, ולכן הגן הפגום מצוי רק ברקמת הגידול. במקרים הקשורים לתסמונת - השינוי בגן הוא מולד, ולכן הגן הפגום מצוי גם בכל תאי הגוף.
הפוליפים נוצרים לאחר ששני עותקי הגן נפגעים, האחד משום שהורש פגום, והשני בשל פגם שהתרחש או נרכש במהלך החיים. תא מעי גס המכיל שני עותקים פגומים, יתחלק ללא בקרה וייצור פוליפ. בהיעדר מנגנון ההגנה עליהם אחראי החלבון שהוא תוצר של הגן APC, מוטציות נוספות עלולות להצטבר בתאי הפוליפ, וכך ממשיך תהליך ההתמרה הסרטנית.
כפי שהוסבר לעיל, FAP נובעת ממוטציות בגן APC, ובבדיקת רצף של הגן APC ניתן לזהות מוטציה בכ-95% מהמקרים. לאחר זיהוי המוטציה המשפחתית, ניתן לברר מי מבני המשפחה ירש אותה על ידי בדיקת דם פשוטה לאותה המוטציה.
יש לציין, שאצל כ-20% עד 25% מחולי FAP המוטציה אינה מאותרת באחד או בשני ההורים, אלא התרחשה בחולים בתחילת ההתפתחות העוברית. לחולים אלה אין סיפור משפחתי קודם, ולכן הם מאותרים בשל תסמינים של פוליפים או גידול, כפי שתואר לעיל, או בשל תמונת מעי בקולונוסקופיה, המתאימה לאבחנה של FAP. במקרים אלה, חשוב לבצע את הבדיקה הגנטית גם בהיעדר סיפור משפחתי. אם מזוהה מוטציה בגן APC, אותו חולה מהווה התחלה של שושלת, שבה המוטציה תעבור בתורשה, ולצאצאי החולה יהיה סיכון של 50% לרשת אותה.
חשוב לזהות מי מבני המשפחה לוקה בתסמונת ונמצא בסיכון גבוה מאוד עד ודאי לפתח סרטן מעי גס על ידי ביצוע הבדיקה הגנטית לזיהוי המוטציה המורשת. בן משפחה שאינו נושא את המוטציה המשפחתית - אינו מצוי בסיכון גבוה לחלות בסרטן, וניתן למנוע ממנו את הצורך בביצוע בדיקות מרובות, מיותרות עבורו, כגון קולונוסקופיה מדי שנה מגיל העשרה והלאה. בני משפחה הנושאים את המוטציה, מצויים בסיכון גבוה, ולכן יפיקו תועלת מביצוע מעקב וטיפולים מניעתיים.
עד גיל 18 שנים, מומלץ שבני משפחה הלוקים בתסמונת יבצעו בדיקות קולונוסקופיה תכופות (מדי שנה), על מנת לזהות פוליפים העלולים להפוך לממאירים ולהסיר אותם. סביב גיל 18, עם סיום תקופת הגדילה וההתבגרות, ובשל החשש מהתפתחות פוליפ אחד או יותר לסרטן, מומלץ לבצע הסרה מלאה או כמעט-מלאה של המעי הגס, כדי לצמצם את הסיכון להתפתחות גידולים סרטניים. ניתוח זה הוכח כמאריך את תוחלת החיים בחולי FAP.
בנוסף, מומלץ כי בני משפחה הנושאים את המוטציה יעברו בדיקות נוספות, שמטרתן זיהוי גידולים המתפתחים באיברים אחרים:
1. מעקב אנדוסקופי של המעי הדק והקיבה, על ידי בדיקה אנדוסקופית של הקיבה והתריסריון מדי שנה (כלומר, החדרת סיב אופטי לקיבה והתריסריון, וצפייה ישירה לאיתור פוליפים טרום סרטניים).
2. מעקב אחר בלוטת התריס על ידי בדיקת רופא ובדיקת אולטרה-סאונד.
3. בדיקת רופא - אחת לשנה.
חלק ממקרי הפוליפוזיס המשפחתיים נובעים ממוטציות מורשות בגן MUTYH הממוקם בכרומוזום 1. התסמונת הנובעת ממוטציות בגן MUTYH נקראת MUTYH Associated Polyposis) MAP). הגידולים הסרטניים המופיעים במקרים אלו, דומים לגידולים האופייניים לתסמונת PAF, הנובעת ממוטציה מורשת בגן APC.
צורת ההורשה שונה מצורת ההורשה של FAP ושל רוב תסמונות הממאירות של הגיל המבוגר. מרבית התסמונות הללו, כולל FAP, מורשות בצורה אוטוזומלית דומיננטית (פירוט בהקדמה). לעומת זאת, תסמונת MAP מורשת באופן הנקרא "אוטוזומי רצסיבי". בצורת הורשה זו התסמונת מתפתחת רק אם אדם ירש שני עותקים פגומים של הגן MUTYH, משום שירש עותק פגום מכל אחד מההורים. אנשים שאצלם רק אחד מהעותקים של MUTYH פגום, (לדוגמה, ההורים של חולה הסובל מתסמונת MAP) נקראים נשאים. הסיכון של נשאים לחלות בסרטן המעי הגס גבוה מעט לעומת הסיכון באוכלוסייה הכללית, אך נמוך משמעותית מהסיכון של אנשים בעלי שני עותקי גן פגומים.
1. פוליפים וסרטן במעי הגס - תסמונת MAP היא תסמונת פוליפוזיס, בדומה ל-FAP, אך לחולים יש לרוב עשרות עד מאות פוליפים, ולא אלפי פוליפים כמו לחולי FAP. עם זאת, במקרים רבים קשה להבדיל קלינית בין MAP לבין צורה פחותה בחומרתה של FAP, הנקראת Attenuated FAP, ונדרש בירור גנטי כדי להבחין בין השניים. בהיעדר מעקב וכריתת פוליפים, מרבית האנשים עם MAP יפתחו סרטן המעי הגס.
2. פוליפים בתריסריון - פוליפים בתריסריון מופיעים ב-MAP בשכיחות דומה להופעתם ב-FAP. ישנו סיכון של אחוזים בודדים להתפתחות סרטן בתריסריון.
3. ביטוי באיברים אחרים - ישנם תיאורים של ממאירויות מחוץ למערכת העיכול כמו בתסמונת לינץ', כגון גידולי שחלה, רחם ושלפוחית השתן, אולם לא ברור אם בחולי MAP יש עלייה בסיכון לממאירויות אלה, ואין המלצות למעקב אחריהן.
קיימות שתי מוטציות שכיחות בגן MUTYH המופיעות בכל האוכלוסיות. מוטציות אלה מהוות כ-80% מכלל המוטציות בגן זה. ניתן להתחיל את הבירור בבדיקת מוטציות אלה, לבצע בדיקת רצף של הגן - אם על סמך צורת ההורשה יש חשד גבוה לפוליפוזיס רצסיבי (לדוגמה, אם ההורים הם קרובי משפחה) - או לבצע בדיקת פאנל גנים לסרטן המעי הגס.
המעקב תלוי במספר הפוליפים. לרוב מבוצע מעקב דומה לזה המקובל בתסמונת לינץ' (קולונוסקופיה מדי שנה-שנתיים מגיל 21), אך הוא כולל גם מעקב אחר פוליפים בתריסריון (בבדיקת אנדוסקופיה). מקובל להתחיל במעקב קולונוסקופי בשנות ה-20 לחיים, ובמעקב אנדוסקופי כמה שנים לאחר מכן, בגיל 35-30. במקרי MAP בהם יש מאות פוליפים, גישת המעקב והטיפול דומה יותר לזו של חולי FAP, כולל כריתת מעי מניעתית.
יש לציין שקיימות תסמונות פוליפוזיס וסרטן מעי גס נוספות, נדירות יותר, שהמאפיינים הקליניים שלהם מוגדרים פחות (כגון תסמונת Mixed Polyposis הנגרמת על ידי מוטציות ב-GREM1 ו-BMPER1A או סרטן מעי גס כתוצאה ממוטציות ב-POLD1 או POLE). תסמונות אלה מזוהות לרוב דרך בירור גנטי על ידי בדיקת פאנל גנים.
תסמונת הסרטן התורשתית וון-היפל לינדאו קרויה על שמם של שני חוקרים, וון-היפל ולינדאו, שתיארו לראשונה את מרכיביה הקליניים הבולטים של התסמונת. שכיחות התסמונת היא אחד ל-36,000 בני אדם, והיא מתאפיינת בהתפתחותם של גידולים באיברים בעלי אספקת דם עשירה.
ישנם שני סוגים עיקריים של תסמונת VHL הנבדלים ביניהם בקיום או היעדר פיאוכרומוציטומה:
וון-היפל לינדאו סוג 2 (2 Von-Hippel Lindau type) - שכיח פחות, מתאפיין בקיום פיאוכרומוציטומה במשפחה. ישנה תת-חלוקה של סוג זה על סמך הסיכון להופעת סרטן כליה, אנגיומות והמנגיובלסטומות.
המחלה נגרמת על ידי מוטציות בגן VHL המצוי בכרומוזום מס' 3. כל זמן שאחד משני העותקים של הגן פעיל, לא נוצרים גידולים, אך פגיעה בשני העותקים הפוגעת בתפקוד של הגן, כך שהוא אינו מייצר חלבון פעיל, תביא להתפתחות הגידולים השכיחים. רוב החולים הסובלים מהתסמונת יורשים גן פגוע מאחד ההורים, ובמהלך חייהם העותק השני נפגם בחלק מהתאים ברקמות המטרה (כלומר כליה, יותרת הכליה, כלי הדם במוח או ברשתית), ואז מתפתחים הגידולים. כ-20% מהמקרים נגרמים על ידי מוטציה חדשה, המופיעה בתאי המין (זרע או ביצית) מהם נוצר העובר. במקרים "חדשים" אלו, כל תאי גופו של החולה נושאים את המוטציה, אף ששני הוריו אינם נשאים, כך שהסיכון של כל אחד מצאצאיו לרשת את העותק הפגום הוא 50%.
מכיוון שתסמונת וון-היפל לינדאו יכולה להתבטא במגוון אופנים, האבחנה הקלינית עשויה להיות קשה מאוד. קיימים קריטריונים קליניים מקובלים לקביעת האבחנה.
קביעת אבחנה קלינית של תסמונת וון-היפל לינדאו תלויה בקיום או בהיעדר סיפור משפחתי.
בהיעדר סיפור משפחתי:
יש צורך בקיומם של לפחות שני ממצאים אופייניים מהרשימה הבאה:
בנוכחות סיפור משפחתי:
די בממצא בודד מהרשימה הנ"ל, כגון המנגיובלסטומה בודדת או אחד הגידולים האופייניים לתסמונת.
הגידולים השכיחים בתסמונת יכולים להופיע גם באנשים שאינם סובלים מהתסמונת. מכיוון שחלק מהגידולים הללו נדירים, עצם האבחנה של המנגיובלסטומות במערכת העצבים המרכזית או ברשתית, או פיאוכרומציטומה, גם בחולה בודד וללא קיום הקריטריונים הנ"ל, אמור להוביל לביצוע בירור קליני וגנטי. מטרת הבירור הקליני היא לבדוק אם יש לחולה גידולים נוספים האופייניים לתסמונת וון-היפל לינדאו, שאבחנתם חשובה לקביעת האבחנה של VHL, או שיש חשד דווקא לתסמונת אחרת. לדוגמה, פיאוכרומוציטומה אופיינית גם לתסמונת פארא-גנגילומה ופיאורומוציטומה משפחתית (Hereditary paraganglioma-pheochromocytoma syndrome), וגידולי כליה אופייניים גם לתסמונת שבה יש גידולי שריריים שפירים (בפרט ברחם) - (Hereditary Leiomyomatosis Renal Cell Cancer (HLRCC.
הבירור הגנטי יכול להתמקד בבדיקת גן בודד במקרים אופייניים או בבדיקת פאנל גנים הקשורים לגידול הבולט ביותר בחולה ו/או במשפחתו, כמו בתסמונות ממאירות אחרות. זיהוי המוטציה מאפשר לברר מי מבני המשפחה הבריאים נושאים את המוטציה ועלולים לפתח את הגידולים האופייניים לה. בדיקה מקיפה (הכוללת גם בדיקת רצף וגם בדיקה של שינויים מבניים בגן) מאפשרת לזהות את המוטציה בכמעט 100% מהמקרים.
יש לציין שכשליש ממקרי VHL נובעים ממוטציה שהיא שינוי מבני בגן. שינויים מבניים אינם מתגלים תמיד בבדיקות הרצף, ולכן אם לא זוהתה מוטציה בבדיקת רצף, יש לוודא שבוצעה גם בדיקה לשינויים מבניים.
בשל נטייתם של אנשים החולים בתסמונת וון-היפל לינדאו לפתח גידולים באיברים שונים, מומלץ לנשאים להיות במעקב לגילוי מוקדם של הגידולים האופייניים. במסגרת מעקב זה, בודקים באופן שגרתי אם מתפתחים גידולים בכליות או ביותרת הכליה, מבצעים בדיקות הדמיה של המוח ועוקבים אחר הופעת תסמינים עצביים העשויים להצביע על התפתחות גידולים שפירים במוח, מבצעים בדיקות עיניים לבירור הופעתן של המנגיובלסטומות ברשתית, ועורכים בדיקות לחץ דם, דם ושתן תקופתיות (לאיתור הגידולים ביותרת הכליה). נשאים של מוטציה זקוקים למעקב זה מילדות ולמשך כל חייהם. גילוי מוקדם של סרטן כליה מאפשר ניתוח המשמר חלק מהכליה ואינו מחייב כריתת כליה שלמה.
זיהוי המוטציה במשפחה מאפשר להבחין בין נשאים, המצויים בסיכון לפתח את הגידולים האופייניים לתסמונת LHV, ובין לא נשאים, שאינם בסיכון גבוה ואינם זקוקים למעקב לגילוי מוקדם. בני המשפחה הנושאים את המוטציה עשויים להפיק תועלת מהבדיקות המרובות, ולעומתם, אצל בני המשפחה שאינם נושאים אותה, ייחסכו בדיקות שלא לצורך וחרדה מיותרת.
התסמונת נקראת על שם הגידול העיקרי המופיע בה, גידול סרטני המתפתח ברשתית העין ונקרא רטינובלסטומה. גידולי הרשתית מופיעים בדרך כלל בילדים, ומהווים כ-3% מכלל הגידולים המופיעים בילדים מתחת לגיל 15. רטינובלסטומה היא מחלה נדירה, המופיעה מדי שנה בכארבעה מכל מיליון ילדים.
לא כל הגידולים ברשתית נובעים מקיום התסמונת התורשתית. כמחצית מהגידולים מתפתחים כתוצאה מנטייה גנטית תורשתית, וכמחציתם מתפתחים באופן אקראי (ללא נטייה תורשתית משפחתית). חולים שמחלתם התפתחה על רקע נטייה תורשתית מפתחים לעתים קרובות יותר גידולים בשתי העיניים, בעוד שאצל חולי רטינובלסטומה שמחלתם אקראית, הגידול מופיע בדרך כלל בעין אחת בלבד.
גם במקרים התורשתיים וגם במקרים האקראיים, הגידול מוגבל לרשתית העין ואינו מתפשט, אולם קיים סיכון שהגידול יגדל לאורך עצב הראייה ויגיע אל המוח.
ילדים שחלו על רקע תורשתי מצויים גם בסיכון מוגבר להתפתחות מחלות סרטן נוספות, בפרט סרקומה של העצם - אוסטיאוסרקומה. סיכון זה מושפע בחלקו מהטיפול הקרינתי הניתן לרטינובלסטומה.
הגידול ברשתית מתפתח בעקבות הופעת מוטציות בשני העותקים של הגן RB1, הפוגמות בפעילות הגן ואינן מאפשרות לו לייצר חלבון, שלו תפקיד חשוב ועיקרי בבקרה על חלוקת התא. חוסר הפעילות בגלל המוטציות מאפשר לתא להתחלק ללא הפסק וללא בקרה, ולהתפתח לגידול סרטני. במקרים האקראיים, ילד נולד עם שני עותקים תקינים של הגן, והגידול מופיע משום ששני העותקים נפגעו באופן סומאטי - כלומר רק ברקמת הגידול. במקרים אלה, הפגיעה בשני העותקים התרחשה לאחר הלידה, לרוב עד גיל ההתבגרות.
במקרים התורשתיים, הילד הוא נשא למוטציה באחד העותקים של הגן RB1 כבר מלידתו. במרבית המקרים מדובר במוטציה חדשה שהתרחשה בשלב עוברי מוקדם, ובמיעוט המקרים מדובר במוטציה שהורשה מאחד ההורים. בכל מקרה, בילד נשא למוטציה ל-RB1, אחד מעותקי הגן פגוע מרגע היווצרות העובר, אולם העותק השני תקין ומתפקד. קיום העותק התקין מונע מרוב תאי הרשתית מלהפוך לתאים סרטניים. עם זאת, כאשר באחד או יותר מתאי הרשתית העותק התקין נפגם אף הוא על ידי מוטציה שנרכשת במהלך החיים, הגידול יחל את התפתחותו. הסיכון לפתח רטיונובלסטומה אצל מי שנושא מוטציה הוא גבוה מאוד, וכ-90% מהנשאים למוטציה בגן לרטינובסלטומה יפתחו גידול זה.
מרבית מקרי הרטינובלסטומה התורשתיים ניתנים לאבחנה על פי המחלה, אופי הגידול - חד או דו- צדדי - וקיום או היעדר סיפור משפחתי. כשמופיעה רטינובלסטומה בשתי העיניים, בגיל צעיר מגיל חודש, ובנוכחות סיפור משפחתי, בפרט רטינובלסטומה אצל אחד ההורים, ישנה סבירות גבוהה שמדובר במקרה תורשתי. לעומת זאת, במרבית המקרים בהם מתפתחת רטינובלסטומה בעין אחת, לא מדובר במחלת תורשתית. אולם בכ-15% מהמקרים בהם הגידול מופיע בעין אחת בלבד, מדובר ברטינובלסטומה תורשתית גם בהיעדר קרובי משפחה נוספים שחולים במחלה. כדי לזהות את המקרים התורשתיים, יש צורך בבירור גנטי, במסגרתו בודקים אם קיימת מוטציה בגן RB1 בכל תאי הגוף של החולה, ומי מבני המשפחה הנוספים נושא את המוטציה.
ישנם סוגים רבים של מוטציות בגן RB1, כרבע מהמוטציות נובעות משינויים מבניים. כלומר, ״תכן שיהיה צורך בבדיקות גנטיות נוספות מעבר לבדיקת רצף הגן.
מכיוון שמרבית הנשאים יפתחו גידולים בילדותם, משפחות בהן מועברת בתורשה המוטציה לרטינובלסטומה עשויות לשקול ביצוע אבחנה טרום לידתית או טרום השרשתית (ראה פרק "חשיבות המידע על קיום הנשאות לדורות הבאים").
ייעוץ גנטי מומלץ לכל משפחה בה אובחן חולה ברטינובלסטומה. בעקבות הייעוץ ניתן יהיה לקבוע אם המחלה מורשת או אקראית, ולאתר את בני המשפחה המצויים בסיכון. חשוב מאוד לזהות את המקרים התורשתיים, מכיוון שהחולה מצוי בסיכון להתפתחות גידולים נוספים - בעיקר אוסטיאוסרקומה. בנוסף, בני משפחתו, בפרט אחיו ואחיותיו, מצויים אף הם בסיכון ללקות בשני גידולים אלה. על ידי בדיקה גנטית המבוצעת לחולה, ניתן לדעת מי מקרובי המשפחה ירש את המוטציה ומצוי בסיכון לחלות ברטינובלסטומה או באוסטיאוסרקומה, ומי מקרובי המשפחה לא ירש את המוטציה ואינו מצוי בסיכון לחלות במחלות אלה.
מומלץ כי חולים ברטינובלסטומה תורשתית ובני משפחותיהם המצויים בסיכון (כלומר נשאים שלא חלו) יבצעו בדיקות תכופות אצל רופא עיניים, ובדיקות הדמיה במקרה הצורך. בדיקת העיניים וההדמיה מאפשרת לזהות את הגידולים בשלביהם המוקדמים ולטפל בהם ביעילות, תוך צמצום הסיכון להפרעות ראיה או סיבוכים אחרים, והצורך לבצע ניתוחים רחבי-היקף.
תסמונת לי-פראומני היא תסמונת נדירה ביותר, המתאפיינת בהופעת גידולים בגיל צעיר בקרב מספר בני משפחה ביותר מדור אחד. בין סוגי הסרטן האופייניים לתסמונת נכללים סרקומות של העצם ורקמות רכות, סרטן שד, גידולים ראשוניים של מערכת העצבים המרכזית, סרטן של קליפת בלוטת יותרת הכליה (Adrenocortical Carcinoma), לוקמיות, לימפומות, סרטן ריאות וגידולים ממאירים נוספים. במרבית מהמשפחות הסובלות מהתסמונת, המחלה נובעת ממוטציה מורשת בגן TP53.
האבחנה הראשונית של תסמונת לי-פראומני ותסמונת "דמוית לי-פראומני"(Li Fraumeni-like) היא קלינית. הקריטריונים הקליניים הקלאסיים כוללים אדם שחלה בסרקומה לפני גיל 45, כשבנוסף קרוב מדרגה ראשונה (הורה, צאצא, אח/אחות) של אותו אדם חלה בסרטן כלשהו לפני גיל 45, וקרוב נוסף של אותו אדם (מדרגה ראשונה או דרגה שנייה: סב/סבתא, דוד/ה, אחיינ/ית) חלה בסרטן כלשהו לפני גיל 45, או בסרקומה בכל גיל.
ישנן הגדרות שונות לאבחנה של תסמונת דמוית לי-פראומני. ההגדרה הרחבה ביותר היא: הופעת גידולים הקשורים לתסמונת, בשני קרובי משפחה מדרגה ראשונה או שנייה לפחות, בכל גיל.
כמעט כל נשא של מוטציה בגן TP53 יחלה בסוג סרטן אחד לפחות במהלך חייו, ורבים אף יחלו במחלה מספר פעמים. כ-50% מהאנשים הנושאים את המוטציה יחלו בסרטן עד גיל 30, וכ-90% מהם יחלו במחלה עד גיל 60.
סיפור משפחתי המעלה את החשד כי מדובר ב- LFS, יוביל לביצוע בירור גנטי. במסגרת הבירור נלקחת מבן משפחה שחלה בסרטן דגימת דם רגילה. תאי דם לבנים המצויים בדגימה משמשים להפקת החומר התורשתי (הדנ"א) בו בודקים אם קיימת מוטציה בגן. מוכרות מאות מוטציות בגן TP53 הגורמות לתסמונת. בשל ריבוי המוטציות, יש לבצע בדיקת רצף שלמה לכל הגן TP53 כדי לזהות איזו מוטציה גורמת למחלה במשפחה הנבדקת. לאחר זיהוי המוטציה, שאר בני המשפחה נבדקים בשיטה פשוטה יותר, בה בוחנים אם הם נושאים רק את המוטציה הספציפית שנתגלתה בקביעת הרצף שנעשתה לבן המשפחה החולה.
מיקום המוטציה וסוגה משפיעים על האופן בו תתבטא המחלה, ולכן סוגי הגידולים וגיל הופעתם עשויים להיות שונים במשפחות בהן מתבטאת התסמונת. במקרים בהם לא מגלים מוטציה בגן TP53, ניתן לשקול בירור גנטי נוסף, על ידי בדיקות של פאנל גנים כללי לממאירות. כיום לא ידועים גנים אחרים שמוטציות בהם גורמות לתסמונת, אך ייתכן שמדובר בתסמונת "קרובה", הנגרמת ממוטציה בגן בקו אחר של ממאירות תורשתית. במשפחות עם מופע טיפוסי של תסמונת לי-פראומני, ישנו סיכוי של כ- 50% לזיהוי מוטציה בגן TP53.
חשוב במיוחד לבצע ייעוץ גנטי לפני החלטה על ביצוע בדיקה לבירור קיומה של תסמונת לי-פראומני, משום שהמעקב המומלץ מתחיל בגיל הילדות, אף שיעילות המעקב לגילוי מוקדם של חלק נכבד מסוגי הסרטן השכיחים בתסמונת זו מוגבלת.
כשחושדים בקיום התסמונת, חשוב לזהות את המוטציה ולאתר את בני המשפחה הנושאים אותה. בני משפחה הנושאים את המוטציה עשויים להפיק תועלת מביצוע בדיקות סקר תכופות מגיל צעיר, שמטרתן זיהוי סרטן בשלבים מוקדמים של המחלה. בנוסף, ניתן לשקול ביצוע של בדיקות סקר מדויקות יותר, כגון: בירור גידולים סרטניים בשד באמצעות MRI, או ביצוע אולטרה-סאונד לילדים המצויים בסיכון להתפתחות גידולים בחלל הבטן. יש כיום עדויות ראשוניות שמעקבים אלה אכן מובילים לגילוי מוקדם, אולם עדיין לא הוכח באופן ברור שלמעקב יש השפעה על תוחלת החיים בתסמונת לי-פראומני.
ידיעה על קיום מוטציה עשויה להשפיע על הטיפול בסרטן שהתפתח כתוצאה מקיומה. כיום חולי סרטן רבים עוברים טיפולים בקרינה (רדיותרפיה). חולי סרטן הסובלים מתסמונת לי-פראומני ועוברים טיפול בקרינה נמצאים בסיכון גבוה להתפתחות גידולים סרטניים נוספים, ולכן פעמים רבות ממליצים להם להימנע מטיפול זה.
לעתים המוטציה מתגלה בחולי סרטן, בלי שניתן לזהות סיפור משפחתי האופייני לתסמונת, ובלי שניתן לזהות את המוטציה אצל הוריו של החולה. במקרים אלו נוצרה באופן אקראי מוטציה חדשה (De novo mutation), בתאי המין של אחד ההורים (הזרעון או הביצית מהם נוצר העובר). זיהוי המוטציה בחולים אלו הוא חשוב, מכיוון שהם מצויים בסיכון להתפתחות גידולים רבים, ועלולים להוריש את המוטציה לצאצאיהם.
בילדות, יש לזיהוי המוטציה חשיבות מבחינת הדורות הבאים במשפחה (פירוט בפרק "חשיבות המידע על קיום הנשאות לדורות הבאים").
מוטציות מורשות ב-TP53 עשויות לגרום להופעת סרטן שד בגיל צעיר, ולכן גן זה נבדק במסגרת בדיקות הפאנל המוצעות לאבחון נטייה תורשתית לסרטן השד. ייתכן שחלק ממוטציות אלה כרוכות בסיכון נמוך יותר מהמוטציות שתוארו במשפחות עם תסמונת לי-פראומני. אם מתגלה מוטציה ב-TP53 מומלץ ייעוץ גנטי להבנת המשמעות של המוטציה שזוהתה.
בתסמונת Multiple Endocrine Neoplasia type 2) MEN2) ישנה נטייה תורשתית לגידולים אנדוקריניים (גידולים באיברים המפרישים הורמונים). ישנם מספר תתי-סוגים של תסמונת זו. בכולם ישנה נטייה תורשתית לגידול מדולרי של בלוטת התריס (התירואיד), אך הם נבדלים בסיכון למחלות סרטן אחרות וגידולים שפירים אחרים. רק 10%-5% ממחלות הסרטן בבלוטת התריס הן מסוג מדולרי, המאופיין על ידי הפרשת יתר של ההורמון קלציטונין. ניתן לבדוק את רמות ההורמון בבדיקת דם פשוטה.
א. MEN2A - הגידולים השכיחים בתת-סוג זה הם סרטן מדולרי של בלוטת התריס (במבוגרים צעירים), פיאוכרומוציטומה (גידול של התווך - המדולה - של בלוטת יותרת הכליה המפריש הורמונים החשובים לוויסות לחץ הדם, הדופק וחום הגוף), וגידולים שפירים (אדנומות) של בלוטת הפאראתירואיד (בלוטת הפרשה פנימית האחראית על איזון הסידן בגוף).
ב. B2NEM - בנוסף לסיכון יתר לסרטן מדולרי של בלוטת התריס (כבר בילדות) ולפיאוכרומוציטומות, ישנם גידולים שפירים (נוירומות) ברירית השפתיים, הלשון ומערכת העיכול, וכמו כן יש מבנה פנים אופייני עם שפתיים מוגדלות, ומבנה גוף גבוה ורזה. בתת סוג זה נדיר מאוד למצוא גידולים שפירים של בלוטת הפאראתירואיד.
ג. סרטן משפחתי מדולרי של בלוטת התריס (FMTC- Familial Medullary Thyroid Carcinoma) - סיכון לסרטן מדולרי של בלוטת התריס בלבד, לרוב בגיל העמידה וללא גידולים במערכות אנדוקריניות אחרות בגוף.
הקריטריונים הקליניים לאבחנת MEN2 הם:
MEN2A - הופעתם של לפחות שניים משלושת הגידולים האופייניים באותו אדם, או בקרובי משפחה.
MEN2B - נוירומות ברירית הפה והשפתיים, מבנה פנים וגוף אופייניים וסרטן מדולרי של בלוטת התריס.
FMTC - הופעת סרטן מדולרי של בלוטת התריס בלפחות ארבעה קרובי משפחה, בהיעדר פיאוכרומוציטומה או גידולים של בלוטת הפאראתירואיד.
בהיעדר ניתוח מניעתי (ראה להלן) הסיכון לפתח סרטן מדולרי של בלוטת התריס הוא 100% בתסמונת MEN2B ו-FMTC, ו-95% ב-MEN2A. גיל ההופעה הוא צעיר ביותר (ילדות) ב-MEN2B ומבוגר ביותר (גיל העמידה) ב-FMTC. הסיכון לפתח פיאוכרומוציטומה ב-MEN2A וב-MEN2B הוא כ-50%, והסיכון לאדנומה בפאראתירואיד ב-MEN2A הוא כ-30%-20%.
כל התסמונות הקשורות לסרטן מדולרי של בלוטת התריס נגרמות על ידי מוטציות ספציפיות במיקומים ידועים וקבועים למדי בגן RET. ניתן לבדוק בני משפחה חולים למוטציות בגן זה. הסיכוי לזיהוי מוטציה הוא כ-98% במשפחות עם MEN2A או MEN2B וכ-95% ב-FMTC.
לכ-75% מהחולים בסרטן מדולרי של בלוטת התריס, אין סיפור משפחתי של מחלת סרטן זו או מחלות סרטן אחרות האופייניות ומחשידות ל- MEN2. למרות זאת, אצל עד 25% מהחולים ישנה מוטציה מולדת ב-RET. לכן מומלצת בדיקת RET לכל חולה עם סרטן מדולרי של בלוטת התריס, גם בהיעדר סיפור משפחתי.
בכל תסמונות הסרטן המשפחתי, זיהוי מוטציה מאפשר להבדיל בין בני משפחה שירשו את המוטציה, והם בסיכון, ובין בני משפחה שלא ירשו את המוטציה, והם אינם בסיכון. מי שאינו בסיכון אינו זקוק לאמצעי המעקב והמניעה המומלצים לנשאים. זיהוי מוטציה גם מאפשר למנוע את העברתה לדורות הבאים.
ספציפית לתסמונת MEN2, לנשאים מומלצת מניעה, על ידי כריתה מניעתית של בלוטת התריס. עיתוי הניתוח תלוי באופי המוטציה המשפחתית, כאשר לנשאי מוטציות הכרוכות בסיכון גבוה מבוצעת כריתה מניעתית עוד לפני גיל חמש. לאחר הניתוח יש צורך בטיפול חלופי בהורמון התירואיד טירוקסין - Thyroxine sodium (אלטרוקסין® - ®Eltroxin)* לכל החיים. בנוסף, בהתאם לתת-הסוג והמוטציה, מומלץ מעקב לזיהוי מוקדם של פיאוכרומוציטומה ופעילות יתר של בלוטת הפאראתירואיד.
ההתקדמות המרשימה בזיהוי המרכיבים התורשתיים המעורבים בהיווצרות מחלת הסרטן יוצרת הזדמנות לפענח את מהות המחלה, ובהמשך, לנסות לרפא ואולי אף למנוע את הופעתה. אין ספק שתרומת המחקר הגנטי תהיה רבה מאוד לדורות הבאים, אך גם היום יש רבים שיכולים להפיק תועלת מהמידע הגנטי בסוגי הממאירויות השונים.
בתחילת שנות התשעים של המאה העשרים, עם זיהוי המוטציות המעורבות בסרטן השד, השחלה והמעי הגס, עלה חשש מההשפעה הנפשית, המשפחתית והחברתית של הבדיקות הגנטיות. אולם רוב המחקרים שנעשו במהלך השנים, הראו כי מידע על נשאות גנטית לא גורם למצוקה רגשית גבוהה אצל מרבית האנשים, וכי הם מצליחים להשתמש במידע לתועלתם. עם זאת, נמצא כי אחוז הפונים לביצוע בדיקות גנטיות, גם בקרב אוכלוסייה הנמצאת בסיכון גבוה לתחלואה, נמוך ממה ששיערו, ולכן עלתה האפשרות שמדובר באוכלוסייה סלקטיבית, אשר קשה להקיש ממנה על כלל האוכלוסייה. יש להניח שחלק מהאוכלוסייה חושש מהשפעת המידע על מהלך חייו בעתיד, ולכן נמנע מביצוע הבדיקה. אך מחקרים הראו, כי לא תמיד הימנעות מבדיקה גנטית מונעת מצוקה רגשית, משום שמדובר באוכלוסייה אשר יודעת על סיכון משפחתי, גם ללא המידע המעבדתי. מרבית המחקרים הבוחנים את ההשפעות הפסיכו-סוציאליות של זיהוי סיכון תורשתי לממאירות בוצעו בנשאיות של מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2.
כיום, לאחר למעלה מ-20 שנה של שימוש בבדיקות הגנטיות בסרטן שד/שחלה, מתחזק הרושם כי מידע גנטי יכול לתרום לשיפור המעקב אצל הנשאיות, מאפשר ביצוע פעולות להפחתת הסיכון לחלות (סריקה MRW, ניתוחי הסרת שחלות או שדיים), מפחית משמעותית את שיעורי התמותה, ואינו מלווה במצוקה רגשית גבוהה מדי. עם זאת, יש לזכור כי את היעדר המצוקה אין לפרש כהיעדר דאגה, וכי יש להתייחס לאותן דאגות, חששות והתלבטויות בזהירות ובתשומת לב ראויה. בכל מקרה, מומלץ לקבל ייעוץ גנטי ולהבין את משמעויות הבדיקה, לפני ביצוע האבחון הגנטי עצמו.
תקופה זו נמשכת מספר חודשים ובה מתברר לנבדק כי הוא נשא. בדרך כלל מדובר בתקופה סוערת יותר מבחינה רגשית, המאופיינת בעליות וירידות במצב הרוח, מחשבות טורדניות, עצב ודאגה. זהו מצב בו חל מעבר ממשפחה בסיכון, לפרט בסיכון (תוצאות הבדיקה הגנטית מראות לעתים כי חלק מהקרובים במשפחה אינם נשאים וחלקם נשאים). נשא/ית לרוב נדרש להתמודד עם שאלות קשות וקבלת החלטות לגבי המשך המעקב, למי למסור את המידע, האם לעבור ניתוחי מניעה ועוד. בדרך כלל, עם הזמן פוחתת המצוקה, המציאות החדשה נעשית ברורה יותר ואיתה חוזרת גם תחושת הביטחון.
קיימות שתי אוכלוסיות מובחנות המבצעות בדיקות גנטיות: אנשים בריאים, ואנשים שחלו בסרטן, כגון נשים שחלו בסרטן שד או שחלה בעבר, או שאובחנו לאחרונה. אף שמדובר בשתי אוכלוסיות שונות, הנבדקים מתמודדים עם דילמות ודאגות דומות, כגון: למי למסור את המידע, אילו ניתוחי מניעה רלוונטיים עבורם וכד'. חשוב לזכור כי חלק ניכר מהאנשים הבריאים הפונים לייעוץ ובדיקה גנטית, עושים זאת משום שהם באים ממשפחות בהן שכיחות הממאירויות הייתה גבוהה במיוחד. חלקם אף חוו מוות של הורה, אח או אחות בגיל צעיר יחסית, והם מודעים לסבל ולכאב הכרוך באובדן משמעותי שכזה. הרצון להיבדק ולדעת נובע אצלם מהרצון למנוע את הסבל שהם חוו על בשרם כאשר היו חשופים לסבל של קרובי המשפחה שחלו.
משפחה, ובעיקר צאצאים ואחים או אחיות, מהווה גורם משמעותי המניע לביצוע בדיקות גנטיות אצל מי שחלה בסרטן, אבל בו בזמן זהו מוקד למצוקה רגשית והתלבטויות. מי שחלה, כמו גם אנשים בריאים/ נשאים, מתלבטים האם ומתי למסור את המידע הגנטי לצאצאיהם, ומהי מידת המחויבות שלהם לבני משפחה רחוקים יותר. במשפחותיהם של אנשים שחלו שאלת התורשתיות עשויה לעלות על ידי בני המשפחה הבריאים, שחלקם יחששו להוסיף כאב ולפגוע בקרוב המשפחה החולה, המתמודד ממילא עם מחלת הסרטן, וקרובים בריאים אלה נשארים עם השאלות והפחדים.
לעתים דרושים אומץ ופתיחות כדי להעלות את הנושא לדיון, אבל חשוב לזכור כי ביחד, באווירה רגישה ואוהבת, ניתן להתמודד ולהפיק את התועלת מהמידע. ניתן גם להיעזר ביועצות הגנטיות על מנת לבחון דרכים שונות להעברת המידע בתוך המשפחה, באופן שישמור על פרטיות הנשא, אך גם יבטיח העברת מידע חיוני לקרובי משפחה העשויים להיות בסיכון. בדרך כלל, מומלץ לא לבצע בדיקות גנטיות אצל ילדים או אנשים צעירים מדי משום שאין לכך יתרון בהיבט הרפואי. ככלל, מומלץ להיבדק לקראת הגיל המומלץ להתחלת מעקב, או לקראת הקמת משפחה - לפי המוקדם מבין השניים. ברוב תסמונות הממאירות התורשתיות מומלץ מעקב רק מגיל 25.
ניתוחי מניעה
הבדיקה הגנטית היא רק השלב הראשון בתהליך ארוך של קבלת החלטות. בהקשר של תסמונת שד- שחלה תורשתית, השאלה לגבי ניתוחי מניעה מעסיקה את הנשים, בני משפחתן, וכן את הצוות הרפואי. רוב הנשים עוברות ניתוח להסרת שחלות סביב גיל 40, רובן לאחר שסיימו ללדת. בארץ, שיעור נמוך מהנשים עוברות ניתוח להסרת השדיים, אם כי במדינות אירופה ובארה"ב ניתוח זה מקובל יותר. שני הניתוחים אינם קלים, אך נשים שבוחרות לבצע אותם ומתכוננות היטב לניתוח ולהשלכותיו, מדווחות על שביעות רצון, ורובן שלמות עם החלטתן.
ההחלטה לבצע ניתוחי מניעה קשורה לתחושת הסיכון הסובייקטיבי של כל אישה ולגישת הרופאים. כשהניתוח להסרת שחלות מבוצע לפני הפסקת המחזור ובגיל צעיר יחסית, הוא גורם לשיבוש בציר ההורמונלי. נשים חוששות מפני תופעות הלוואי המיידיות ומפני כניסה מוקדמת לגיל המעבר, אך הידיעה שהניתוח עשוי להפחית בצורה משמעותית את הסיכון שלהן לחלות - מעניקה להן תחושת ביטחון. חשוב להבהיר לנשים שניתן לתת טיפול הורמונלי לפחות לתקופה מוגבלת, שישנם טיפולים שונים לתופעות גיל המעבר, שהמראה והתפקוד אינו מבוסס רק על הורמונים, ולעודדן למצוא דרכים אחרות להתמודד עם תופעות גיל המעבר, כמו בניית מערכות חברתיות מתגמלות, תזונה נכונה ופעילות גופנית.
השתתפות גברים בבירור גנטי לסרטן שד ושחלה תורשתי
חשוב לזכור שגברים יכולים לשאת את המוטציות בדיוק כמו נשים. אף שאצל גברים ההשלכות הרפואיות של נשאות הן קטנות, הם יכולים להעביר את המוטציות הגנטיות לדורות הבאים, כולל לבנותיהם. למרות זאת, מחקרים מראים כי שיעור הגברים הנבדקים קטן בהרבה משיעור הנשים. יש להניח שהסיבות לכך הן רבות ומורכבות, אך ברור שאחד הגורמים העיקריים הוא שהצוות הרפואי, כמו גם הציבור הרחב, סוברים בטעות שהסיכון למחלות סרטן "נשיות" תלוי בעיקר בסיפור במשפחת האם, בעוד שלמעשה הוא תלוי בדיוק באותה מידה גם בסיפור של משפחת האב. כתוצאה מכך, אף על פי שהם שותפים שווים בחיי הזוגיות, בהורשה ובהורות, גברים אינם מעורבים די הצורך, ולעתים אפילו אינם שותפים לדיון בנושא סרטן שד/שחלה תורשתי. דיון זה רלוונטי עבור הגברים מהיבטים רבים: אם הם עצמם עשויים להיות נשאים, אם קיימת מוטציה גנטית המעלה את הסיכון שלהם לחלות במחלות סרטן שונות, כולל סרטן שד, ואם הורישו או יורישו לבנותיהם את המוטציה הגנטית.
אם הסיכון לנשאות נמצא בבת הזוג, על בן הזוג להתמודד עם איום למחלה בנשאית בריאה, או עם בת זוג שחלתה, ועם האפשרות שבנותיהם ירשו את המוטציה. לאור כל האמור לעיל, מומלץ לערב בתהליך הבירור הגנטי את בן הזוג וכלל הגברים במשפחה.
ביטוחים
האגודה למלחמה בסרטן יזמה חוק שנועד להגן על מי שביצע בדיקה גנטית מפני אפליה ביטוחית. על פי חוק חיסיון מידע גנטי, אין לבקש מהמבוטח תוצאות בדיקה גנטית, ולכן אין חובה למסור מידע על נשאות למבטח. חשוב להיות מודעים לנושא זה, לנהוג בזהירות ולפנות לייעוץ כאשר עולה בעיה.
תסמונות סרטן תורשתיות מעלות מאוד את הסיכון לחלות בסרטן במי ששייך למשפחות בסיכון גבוה. מספר רב של תסמונות מוכרות היום, ובחלקן הגדול ניתן לאתר את המוטציה הגורמת להן במדויק. איתור המוטציה וזיהוי בני המשפחה הנושאים את המוטציה עוד בטרם חלו אך מצויים בסיכון מוגבר משמעותית לחלות בסרטן, מסייעים בביצוע החלטות טיפוליות חשובות. בני משפחה המצויים בסיכון לחלות בסרטן יופנו לביצוע בדיקות מעקב תכופות וקפדניות, ולעתים אף יטופלו בטיפולים מניעתיים שונים. אף על פי שבדיקות המעקב והטיפולים כרוכים במעט אי-נעימות, הרי שיש חשיבות רבה בביצועם כשקיים סיכון גבוה לחלות בסרטן.
בני משפחה שאינם נושאים את המוטציה, אינם מצויים בסיכון גבוה מיתר האוכלוסייה לחלות בסרטן, ויכולים להימנע מבדיקות המעקב התכופות והטיפולים המומלצים. בנוסף, מי שאינו נושא את המוטציה המשפחתית אינו יכול להעבירה לילדיו.
מומלץ לקבל ייעוץ גנטי לפני ההחלטה על ביצוע בדיקה לנטייה תורשתית למחלות סרטן, בשל מורכבות המידע, יתרונות וחסרונות הבדיקה והשלכותיה לגבי קרובי המשפחה.
אבחנה טרום לידתית - בירור הסיכון ללידת ילד הנושא תסמונת סרטן תורשתית (או מצבי מחלה אחרים) במהלך ההיריון. ניתן לבצע בדיקה גנטית של העובר, לאחר הפקת דנ"א מתאי עובר המושגים בדיקור מי שפיר (בשבוע 20-16 להיריון) או בדגימת סיסי שליה (בשבוע 12-10 להיריון).
בדיקה גנטית - בדיקת מעבדה, בה בוחנים אם קיימות הפרעות גנטיות הגורמות למצב מחלה, או שעלולות להגביר את הסיכון למחלה מסוימת. טכניקות רבות משמשות כבדיקות גנטיות.
בדיקת פאנל גנים - בדיקה גנטית שבה נעשית קביעת רצף של גנים רבים במקביל. בדיקה זו מבוצעת בשיטות חדשניות מסוג Next Generation Sequencing) NGS). הבדיקה מגלה את כלל השינויים הגנטיים בכל הגנים הנבדקים. לאחר זיהוי המוטציה, ניתן לערוך בירור פשוט יותר לשאר בני המשפחה. ישנן בדיקות פאנל המיועדות לבדיקת גנים הקשורים לממאירות ספציפית (לדוגמה, פאנל לסרטן שד או פאנל לסרטן המעי הגס) וישנן בדיקות פאנל הכוללות את כלל הגנים הקשורים לנטייה תורשתית לממאירות. בכל מקרה חשוב לבצע קורלציה קלינית בין הממצאים בבדיקה ובין החשד הקליני לתסמונת ממאירות ספציפית.
בדיקה פתולוגית - בדיקה מיקרוסקופית של דגימות רקמה.
ביופסיה - הוצאת דגימת רקמה מהגוף לצורך בדיקתה במיקרוסקופ ובאמצעים נוספים. בסוגים רבים של סרטן יש צורך בביצוע ביופסיה לשם קביעת האבחנה.
גידול - גדילת רקמות הנובעת מהתרבות בלתי מבוקרת של תאים המרכיבים את הרקמה. גידול יכול להיות שפיר (לא סרטני) או ממאיר (סרטני).
גן - יחידת ההורשה הבסיסית המצויה בתאי הגוף.
דנ"א - חומצת הגרעין ממנה מורכב החומר הגנטי. רצף הבסיסים מהם מורכב הדנ"א מהווה צופן גנטי, על פיו מרבית פעילויות הגוף מבוצעות.
התמרה סרטנית - תהליך בו תא תקין הופך לתא סרטני. שינוי זה נגרם על ידי הצטברות מוטציות המעודדות את התא להתחלק ו/או מוטציות המפריעות למנגנונים המעכבים חלוקת תאים עודפת.
טיפול בקרינה (רדיותרפיה) - שימוש בקרינה בעוצמה גבוהה כטיפול מקומי נגד מחלות הסרטן. הקרינה הורסת את תאי הגידול דרכם היא עוברת, אולם עלולה להזיק גם לרקמות בריאות. בשיטות ובמכשור הקרינה הקיים כיום, מופחת משמעותית הסיכון לנזק לרקמות הבריאות הסמוכות לגידול.
טיפול כימי (כימותרפיה) - טיפול באמצעות תרופות, הניתנות בעירוי לתוך הווריד או באופן פומי (דרך הפה), שמטרתו לחסל או להאט את הגדילה של התאים הסרטניים. תרופות אלו עלולות לפגוע גם בתאים בריאים, ולגרום לתופעות לוואי.
כרומוזום - מבנה דמוי חוט המורכב מדנ״א ומחלבונים. במרבית תאי הגוף מצויים 64 כרומוזומים,
מוטציה - שינוי בחומר הגנטי המשפיע על תפקודם של גן, או של מספר גנים. שינוי בחומר הגנטי יכול להיות נקודתי, ואז הוא מזוהה בקביעת רצף (ריצוף), או מבני. שינויים מבניים כוללים חסרים או הכפלות של חלק מהגן, לא יזוהו במקרים רבים בבדיקת רצף, אלא בבדיקות מיוחדות. בדיקה מלאה למוטציות כוללת גם בדיקת רצף וגם בדיקה לשינויים מבניים.
מוטציות סומטיות - מוטציות המצויות ברקמת הגידול הסרטני בלבד. מוטציות אלו מתפתחות במהלך החיים, ואינן מועברות בתורשה.
סרטן - קבוצת מחלות בהן תאים לא תקינים מתחלקים ללא בקרה או סדר. תאים סרטניים עלולים לפלוש לרקמות סמוכות, ולהתפשט באמצעות מחזור הדם, דרכי הלימפה וחללי הגוף, לחלקים מרוחקים מאתר הגידול הראשוני.
קביעת רצף (ריצוף) של הגן - בדיקה גנטית ישירה, בה מבררים את מלוא הרצף המרכיב את הגן (הסדר בו מאורגנות חומצות הגרעין המרכיבות את הגן). בדיקה זו מאפשרת לברר מהי המוטציה המצויה בגן. בעקבות זיהוי המוטציה, ניתן לבצע בירור פשוט יותר לבני המשפחה הנותרים.
קולונוסקופיה - בדיקת חלל המעי הגס והחלחולת באמצעות סיב אופטי גמיש המוחדר דרך פי הטבעת. במהלך הבדיקה ניתן להוציא דגימות רקמה לבדיקה ולהסיר פוליפים.
תא - היחידה הקטנה ביותר של רקמות המהווה חלק מכל יצור חי. לתאים שונים יש מבנה ותפקוד ייחודיים, והם יכולים להתרבות במידת הצורך.
תסמונת - קבוצת סימנים ו/או תסמינים האופיינית למחלה או להפרעה גנטית מסוימת.
תסמונת סרטן תורשתית - תסמונת הנובעת מהפרעה גנטית, המעלה את הסיכון לחלות בסוגי סרטן האופייניים לתסמונת. לעתים תסמונות סרטן תורשתיות כוללות גם סימנים ותסמינים נוספים, שאינם קשורים במחלת הסרטן.
בדיקות גנטיות בסל הבריאות להתאמת טיפול תרופתי (מתוך אתר משרד הבריאות).