האטיולוגיה של סרטן הריאות

על האטיולוגיה של סרטן הריאות

מאת פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

יועץ האגודה למלחמה בסרטן וחבר ועדת העידכון לסרטן הריאות באגודה למלחמה בסרטן.

יולי 2006

לאחרונה פנה אלי עורך דין שעוסק בהגשת תביעה משפטית נגד חברות טבק, על מנת שיפצו את לקוחו שלקה בסרטן ריאות, בגיל 63, לאחר שעישן ברציפות משך 45 שנה. הוא ביקש לדעת האם ניתן לראות בעישון את "האקדח המעשן" (smoking gun) ולפיכך ניתן לתלות בו מהבחינה המשפטית את האשם המובהק למחלת סרטן הריאה. וראוי לחזור ולדון בסיבות העיקריות למחלת סרטן קשה זו או באטיולוגיה שלה, שנוטים לייחס באופן בלעדי כמעט לעישון, אם כי יש לה סיבות תורשתיות ההולכות ומתבררות. הבה נתוודע למספר נתונים סטטיסטיים של סרטן הריאות, שהיא מחלת הסרטן השכיחה ביותר בעולם בגברים כמו גם בנשים, והיא אף הקטלנית ביותר בין כל סוגי הסרטן, ותרומתה לתמותה גדולה מכל סוגי הסרטן האחרים. שכיחות סרטן הריאות שונה בין אזורים גיאוגרפיים, שונה בין גברים ונשים, ויש לה כמובן תלות מובהקת בגיל, אך הגורם המובהק ביותר שמייחסים לו התרחשות מחלה זו, הוא עישון מוצרי טבק. וכאן מתעוררת השאלה המיידית החוזרת ועולה בדיונים על התהוות המחלה: למרות שבערך 85% מבין חולי סרטן הריאות הם מעשנים בהווה או מי שעישנו בעבר, רק אחוז קטן ביותר המוערך בין 1-15% מכלל המעשנים אכן לוקה במחלה זו, בתלות ב"שנות החפיסה" (pack years) של המעשן, דהינו משך העישון וכמותו, כמו גם גורמים אחרים שנעמוד עליהם בהמשך. ואם המעשנים מחפשים תואנה להיתלות בה ש"תצדיק" המשך עישון, הם מוצאים אותה בנתון שרק אחד מכל 10 מעשנים בממוצע, ילקה בסרטן הריאה, וכן בעובדה שלא כל סוגי סרטן הריאה מתרחשים בקרב מעשנים.

אמנם כן, סרטן ריאה נוטה להופיע באנשים עם רקע גנטי מתאים שבא לביטוי בתחלואה זו הפוגעת במשפחות מסוימות יותר מאשר באחרות, חשיפה לזיהומים של תרכובות ארסן אפילו במי שתייה, חשיפה למיני קרינה וכמובן לקרצינוגנים שונים. החשד לדוגמה שהועלה כבר לפני כ-100 שנים, שהגז ראדון גורם לסרטן הריאה בעובדי מכרות תת-קרקעיים, הביא בהמשך לזיהוי הקרצינוגן "התעסוקתי" הראשון הגורם לסרטן הריאה. בדו"ח של ה-NRC בארה"ב משנת 1998 כבר הוגדר ראדון כגורם משמעותי לסרטן הריאה, והוא נכלל ברשימת גורמים תעסוקתיים הקשורים לסרטן זה כגון ארסן, אסבסט, כרומאטים, תרכובות אתריות של כרומו-מתיל, ניקל וכמובן תרכובות ארומטיות עתירות בטבעות בנזן הנחשבות כבעלות פוטנציאל קרצינוגני מובהק. מעניין לציין שהשינוי במבנה הסיגריות במרוצת 50 השנים האחרונות, כגון מעבר גורף בארצות המערביות לסיגריות עם מסנן (פילטר) והירידה התלולה בתכולת העִטרן (tar) והניקוטין שבסיגריה, הביאו להבדלים הִיסטולוגיים בולטים בסוג סרטן הריאה בקרב המעשנים: אחוז התחלואה באדנוקרצינומה של הריאה עלה באופן תלול ביותר, ומנגד חלה ירידה בהופעת קרצינומת תאי הקשקש ( (squamous cellשל הריאה. כיוון שאחוז התמותה בקרב חולי סרטן הריאה גבוה, הסטטיסטיקות על אחוזי התחלואה והתמותה חופפות באופן מובהק. סקירה של Alter הצביעה על כך שבראשית המאה ה-20 מחלת סרטן הריאה הייתה נדירה ביותר, והעלייה הבולטת בתחלואה זו החלה בשנת ה-30 והגיעה לשיאה במחצית המאה הקודמת, במקביל לעלייה הגלובאלית התלולה בממדי העישון. וכך בארה"ב לדוגמא, בשנת 1930 מתו מסרטן הריאה רק כ-3 גברים מתוך אוכלוסייה של 100 אלף, ומספר הפטירות הגיעה לשיא בתחילת שנות ה-80 כאשר 74 גברים אמריקנים נפטרו מסרטן הריאה בפלח אוכלוסייה זה, כלומר עליה פי-24 לערך בשיעור התמותה. למעשה רק משנת 1990 ואילך ניכרת מגמת ירידה בתמותה מסרטן הריאה בגברים אמריקנים ונכון ל-1998 מגמה זו נמשכת. בין הנשים האמריקניות, עד שנת 1965, רק כ-4 נשים מתוך אוכלוסייה של 100 אלף נפטרו מסרטן הריאה, ומשנה זו ואילך חלה עלייה בולטת שהגיעה לשיאה בשנת 1998 עם תמותה ממוצעת של 36 נשים בפלח אוכלוסייה זה, או עלייה של פי-9 מרמת התמותה של נשים בשנות ה-30.

בארה"ב, מראים מחקרים אפידמיולוגיים שעישון פעיל אחראי ל-90% מהמקרים של סרטן ריאה, חשיפה תעסוקתית לקרצינוגנים אחראית ל-9 עד 15% מכלל תחלואה זו, זיהום אוויר מכלי-רכב אחראי ל-1-2% ואילו גז הראדון תורם ל-1% מהתחלואה. אף כי התרומה המדויקת של גורמים תזונתיים לסרטן הריאה עדיין לא נקבעה באופן מדויק, הערכות שונות מצביעות של תרומה של כ-20% בממוצע המתווספת לגורמים "סביבתיים" אחרים. אך ה"חשוד הטבעי-אולטימטיבי" בכל התרחשות של סרטן הריאה נותר העישון. בנתוני ארגון הבריאות העולמי המעודכנים ליוני 2004, המעשן הממוצע של חפיסה אחת ליום משך 10-15 שנים הוא בעל סיכון גדול פי-20.3 ללקות בסרטן הריאה בהשוואה למי שמעולם לא עישן. מחקר רחב-היקף ומאוד מצוטט של Doll ו-Peto, מנבא שיש חשיבות גדולה יותר למשך המצטבר של עישון סיגריות מאשר למספר הסיגריות שמעשנים ליום. על פי חוקרים אלה, אדם מעשן המגדיל את מכסת הסיגריות היומיות שלו פי-3, מגדיל את סיכונו לחלות בסרטן הריאה פי שלושה. לעומת זאת, אם אותו אדם מעשן את אותה כמות סיגריות ליום למשך תקופה ארוכה פי-3, סיכויו ללקות בסרטן הריאה גדלים פי-100 (!!).

האפידמיולוג האמריקאי המוביל בכל הקשור לתחלואה מעישון, Michael Thun, בדו"ח רשמי של מכוני הבריאות בארה"ב משנת 1997, סיכם באופן משכנע ומדאיג כאחת את נתוני התמותה מסרטן הריאה בארה"ב בקרב גברים ונשים הנחשבים "מעשנים כבדים" (מעל 20 סיגריות ביום משך 30 שדנה ומעלה) בתחום הגילים שבו מתגלה בדרך כלל המחלה. בין הגברים בגיל שבין 50 עד 59 שנה, אלה המעשנים 30 שנה 20 סיגריות ביום יחלו בסרטן הריאה פי 49.8 יותר מהלא מעשנים, ואם עשנו מכסת סיגריות זו משך 40 שנה, הם יחלו במחלה זו פי-94.7 בהשוואה ללא מעשנים. גברים בקבוצת גיל זו שעישנו 40 סיגריות ליום משך 30 שנה יגבירו סיכונם ללקות במחלה פי-75.4 בהשוואה לאלה שמעולם לא עישנו. קבוצת הגברים בגיל 60-69 שנה שעישנו משך 30 שנה 20 סיגריות ליום, יחלו בסרטן הריאה פי-18.8 יותר מחבריהם הלא-מעשנים, אך אם התמידו לעשן כמות זו משך 40 שנה, סוג סרטן הזה יכה בהם פי-40.9 יותר מבני-גילם שמעולם לא עישנו. גבר בן 60 עד 69 שנה שעישן משך 40 שנה 40 סיגריות מדי יום, יחלה במחלה זו פי-48.1 יותר מבן גילו הנמנע מעישון.

הבה נעבור לנשים המעשנות: אלו מהן בגיל בין 50 ל-59 שנה, שעישנו משך 30 שנה 20 סיגריות ליום, תחלינה בסרטן הריאה בשכיחות הגדולה פי- 15.8, ואם עישנו בפרק זמן זה 40 סיגריות ליום סרטן הריאה יפגע בהן פי- 25.8, כל זאת בהשוואה לנשים לא מעשנות. נשים מבוגרות יותר, בקבוצת הגיל 60-69 שנה, שעישנו 30 שנה 20 סיגריות ליום, יחלו בסרטן הריאה פי- 20.5 בהשוואה ללא מעשנות.

איך נראים שיעורי התחלואה בסרטן הריאות בקרב אלה שהפסיקו לעשן בשלב מסוים בחייהם, והתמידו באי-עישון? מעשנים החדלים לעשן יזכו ליתרונות רפואיים בכל גיל בו ינטשו את העישון. זאת המסקנה הבסיסית המזדקרת מכל המחקרים בנושא, והדבר חל כמובן גם לגבי תחלואה בסרטן הריאה. ככול שפרק הזמן החולף של הימנעות מעישון גדל, הסיכון להופעת המחלה קטן. אך יש להדגיש שגם אצל אלה שעישנו בנעוריהם, וחדלו לעשן לפני 40 שנה ומעלה, הופעת סרטן הריאות עדיין מוגבר בהשוואה לאלה שלא עישנו מעולם. פרק הזמן החולף מהפסקת העישון, גם אם יש בו "להפיג את עקבות העשן" בריאותיו של מי שחדל לעשן, אין בו להסירם כליל, ואף כאן חשיבות רבה לדרגת העישון לפני הגמילה ממנו. והרי כמה המחשות לקביעה האחרונה: מי שחדל לעשן לפני 5 שנים סיכוניו ללקות בסרטן הריאה גדולים פי 7.6 אם עישן עד 9 סיגריות ליום קודם לגמילה, וסיכוניו לחלות עדיין גדולים פי-26.9 אם עישן בזמנו יותר מ-40 סיגריות ליום, כל זאת בהשוואה למי שלא עישן מעודו. אם אדם נגמל מעישון לפני 10-19 שנה, סיכונו לחלות בסרטן הריאה פוחת אך הוא עדיין גדול פי-2.2 אם עישן עד 9 סיגריות ליום, או פי-7.8 אם הרבה בשעתו לעשן מעל 40 סיגריות ליום, בהשוואה למי שלא עישן מעודו.

במחצית השנייה של המאה ה-20 התקבלו נתונים אפידמיולוגיים מאלפים ואף מפתיעים מבחינת שיעורי התמותה בסרטן הריאה. למרות שב-20 השנים מ-1970 ואילך, כמעט כל סוגי הסיגריות בארצות המערב היו בעלות תחולה מופחתת בהרבה של עטרן (tar) ושל ניקוטין, וכן היה מעבר מוחלט מסיגריות נטולות מסנן לכאלה עם מסנן, התחלואה מסרטן הריאה בין השנים 1971 ל-1991 עלתה בממוצע ב-19% לעומת התחלואה בין השנים 1951 ל-1971.בממצאים אלה הייתה אכזבה והפתעה רבתי, שהרי בסיגריות "המודרניות" יותר שמתייחסים אליהן כאל Low yield cigarettes, חלה ירידה של רמת העטרן בסיגריה מ-32 ל-15 מיליגרם, וירידה ברמת הניקוטין מ-3.1 ל-0.5 מיליגרם. נראה שלמרות הפיכתן של הסיגריות ל"קלות" (light) יותר מבחינת שני המרכיבים החשובים של החומר החלקיקי-עטרן, והסם הממכר-ניקוטין, ולמרות המסנן שאמור היה להביא לפליטת חלק מחומרים אלה דרך הנקבוביות שלו, היתרונות הללו לא הפחיתו את התחלואה-ואף הגבירו אותה- בעיקר כתוצאה מהשינוי בטכניקת העישון שסיגלו לעצמם המעשנים, כדי להתמודד עם השינויים במבנה הסיגריה והרכבה. את הנקבוביות בצידי המסנן "דאגו" המעשנים לסתום הן ברטיבות הרוק והן באופן בו הם אוחזים וממוללים את הסיגריה; את הירידה "המדאיגה" בסם ניקוטין ובארומה של העטרן המופחת למדו לפצות על ידי שאיפות (puff) מרובות יותר ועמוקות יותר של עשן הסיגריה שחודר באופן נמרץ יותר לחלל הריאות. וכך התגברה התחלואה למרות שהסיגריות הפכו "ידידותיות" יותר.

השפעת העישון הפסיבי על תחלואה בסרטן הריאה: בשנת 1981 הופיעו הראיות המחקריות הראשונות לכך שגם המעשנים מיד-שנייה מסתכנים ביתר-שאת לחלות בסרטן הריאה. המחקר החלוצי הקלאסי היה זה של Hirayama ביפאן, שהצביע על כך שנשים לא-מעשנות שבעליהן מעשנים, לוקות במחלה זו יותר מאשר יפאניות לא מעשנות שאף בעליהן אינם מעשנים. מחקר מאותה שנה של קבוצה יוונית שנערך על נשים מאתונה הגיע לאותן מסקנות. בשנת 1986 התפרסמו שני מחקרים נרחבים מטעם רשות המחקר האמריקנית NRC, שהסיקו שנשים לא מעשנות שבעליהן מעשנים, לוקות ב-30% יותר בסרטן ריאה בהשוואה לחברותיהן הנשואות ללא מעשנים. כמעט רבע מכלל הלא-מעשנים בעולם הלוקים בסרטן הריאה, נפלו קורבן להיותם מעשנים פסיביים הנושמים שלא מדעת את עשנם של אחרים. בשנת 1992 הכריזה הרשות האמריקנית להגנה על איכות האוויר, שעשן צידי (side stream) שנפלט מסיגריות בוערות המוגדר גם כ-ETS או Environmental tobacco smoke, כעל חומר מסרטן או קרצינוגן מדרגה A, וההערכות הן שמדי שנה 3,000 איש ואישה מתים בארה"ב מסרטן ריאה בהיותם מעשנים פסיביים בעל-כורחם.

הקשר בין עישון וסוגי סרטן הריאה השונים: הבחינה המיקרוסקופית של ביופסיות משאתות בריאה מביאה לחלוקה של סוג סרטן זה ל-4 סוגים עיקריים: 1. קרצינומת תאי הקשקש (squamous cell); 2. אדנוקרצינומה; 3. Large cell lung carcinoma או LCLC; 4. Small cell lung carcinoma או SCLC. ארבעה סוגים אלה מהווים יחדיו למעלה מ-90% מכלל סוגי סרטן הריאה כאשר עישון נמצא גורם את כל אחת מארבעת הסוגים האמורים, אם כי התלות המובהקת ביותר מבחינת רמת העישון נמצאה דווקא ב-SCLC. סוג אחרון זה של סרטן הריאה הוא שכיח יותר בעובדים הנחשפים לאתרים כלורו-מתיליים , וכן בקרב כורים בכרות הנחשפים לגז ראדון. בחלק הראשון של המאה ה-20 קרצינומת תאי הקשקש הייתה הנפוצה ביותר בקרב מעשנים, כאשר SCLC נמצאה במקום השני בין מעשנים. בסוף שנות ה-70 החל מהפך כאשר אדנוקרצינומה הפכה שכיחה יותר ויותר, וכיום היא נמצאת בראש הרשימה. בשני סוגי סרטן הריאה שהובילו קודם הייתה ירידה משמעותית ב-3 העשורים האחרונים. מעקב אחר התפלגות סוגי סרטן הריאה בקרב מעשנות, בין השנים 1973 עד 1996 הם בעלי מגמה דומה לפיה אדנוקרצינומה ממשיכה במגמת עלייה, כאשר שלושת הסוגים האחרים הגיע למגמת איזון (plateau). בתחילה היו כאלה שייחסו את העלייה הנחשונית בממדי התחלואה באדנוקרצינומה של הריאה בשינוי הדרמטי בשיטות האבחון ההיסטופתולוגיות בהכנת ברונכוסקופיה על ידי סיב אופטי, וכן שיטת fine needle aspiration או FNA. כמו כן הוכנסה שיטת צביעה משופרת לגילוי mucin שהוא אחד התוצרים הבולטים דווקא באדנוקרצינומה. אך התברר מעל לכל ספק, שלא השיפור בשיטות המעבדה הפתולוגית גרם לעלייה באחוז המקרים המאובחנים של סוג סרטן ריאה זה. נראה שכיוון שנפח שאיפת עשן הסיגריה גדל, וכן עוצמת השאיפה, מה שמוליך את העשן לאזורים היקפיים של דרכי האוויר והבועיות (alveoli) בריאה. כמו כן רמת הניטרט המסייע בתהליך שרפת הטבק גדלה אף היא בעשן הסיגריות. וכך שרפה יותר מושלמת של מקטינה את ריכוז תרכבות ארומטיות רב- טבעתיות בעשן, אך מגדילה את יצירת תחמוצות של חנקן והגברת היצירה של ניטרוזאמינים, וביניהם כמובן החומר NNK, הנחשב לקרצינוגן הפעיל ביותר בעשן הסיגריה והגורם בעיקר לאדנוקרצינומה של הריאה.

השפעת תזונה על התרחשות סרטן הריאה: המרכיבים במזון שזכו לתשומת הלב הרבה ביותר בהקשר לסרטן הריאה הם פירות, ירקות וחומרים נוגדי חמצון. המחקר התזונתי בהקשר זה ניזון על ידי הנחת היסוד שדיאטות עתירות נוגדי-חמצון, עשויות להגן בפני הנזק החמצוני ל-DNA, ובכך להגן בפני הופעת סרטן. מטבע הדברים המרכיבים העיקריים בקטיגוריה זו הם ויטמין A, סך קרוטנואידים, ביתא קרוטֶן וויטמין C. אך בניסיון לדון ביחסי הגומלין בין עישון, דיאטה וסרטן הריאה נתקלים בבעיה מ?בְנֵית. עישון סיגריות, כרוך באופן הדוק ביותר עם הרגלי חיים לא בריאים, כמו למשל תזונה לא מאוזנת או בריאה, ולכן קשה לעתים לדעת מה תרומתם של מרכיבי מזון "בלתי בריאים" להתחוללות סרטן הריאה, אצל מי שתרומת העישון למחלתו- חשובה עשרת מונים. אפילו צריכת ירקות, הנחשבת למפחיתה בסיכון להתרחשות סרטן הריאה כפי שנפרט בהמשך, עדיין עומדת בצילו של עשן הסיגריה ביכולה למנוע את הופעת המחלה. מסתבר שסקרים אוכלוסייתיים שבחנו צריכת פירות עדיין רחוקים מלהגיע למסקנה חד-ערכית, כאשר מספר הסקרים בו יוחסה לפירות השפעה מגינה בפני סרטן ריאה כמעט זהה למספר הסקרים בהם לא נמצאה כל השפעה כזו. באשר לירקות, כאן נראה לכאורה שיש להם השפעה חיובית: ב-12 מחקרים בהם בחנו בדיעבד השפעת צריכת ירקות על הופעת סרטן הריאות, נרשמה הפחתה בהתרחשות המחלה, חמישה מחקרים אחרים הראו השפעה מעטה, והשפעה מגינה של ירקות נמצאה ב-6 מחקרים בלבד. לעומת זאת, במחקרים פרוספקטיביים, בהם צריכת ירקות תוכננה באוכלוסייה בריאה, והתקיים מעקב לאורך שנים אחרי התחלואה הזו, נמצאה השפעה מגינה בשני מחקרים, רמזים צנועים יותר להשפעה מגינה בשני מחקרים נוספים וחוסר כל השפעה בשני מחקרים אחרים.

השפעת ויטמינים ותוספים אחרים: מסתבר שצריכה מוגברת של ויטמין A הייתה כרוכה בהתרחשות מופחתת של סרטן הריאה ב-11 מחקרים, אם כי 17 מחקרים אחרים לא הראו כל השפעה. גם רמת ויטמין A בנסיוב לא הראתה כל תלות או השפעה מגינה. לעומת זאת, התוצאות לגבי סך-קרוטנואידים, ביתא קרוטן וויטמין C היו יותר מובהקות לגבי יכולתם להגן בפני התרחשות מחלה זו. ב-18 מחקרים של תצפית קלינית נמצא שבצריכה מוגברת של קרוטנואידים היה כדי להמעיט בהתרחשות סרטן הריאה, לעומת 6 מחקרים בה לא נמצאה השפעה כזאת. גם לגבי ביתא-קרוטן נמצאה השפעה מגינה בצריכתו המוגברת ב-16 מחקרים, לעומת 5 מחקרים בהם לא נמצא כל השפעה. לגבי ויטמין C, הראיות פחות מובהקות: ששה מחקרים תומכים בהשפעה מגינה שלו בפני סרטן הריאה, בעוד שלושה מחקרים אינם תומכים בקשר כזה. לסיכום, גם אם יש רמזים שאכילה מוגברת של ירקות מפחיתה את התרחשות סרטן הריאה, אין בהם כדי להגיע למשנה סדורה. יתכן, וזו בהחלט סברה הולמת, שהאנשים הצורכים ירקות ברמה גבוהה, מ?דעים לצריכת "מזון בריא" גם לגבי מרכיביו האחרים, שעשויים כשלעצמם לתרום להגנה בפני התרחשות סרטן הריאה.

חשיפה לגורמי סיכון סביבתיים: מחקרים על אחוז המקרים של התרחשות הסרטן ריאה הנגרמים על ידי חשיפה למזהמים תעסוקתיים, הגיעו להערכה שבערך ב-9 עד 15% ממקרים אלה, חשיפה כזו תרמה את חלקה, ומגבירה את הסיכון לחלות במחלה זו בנוסף להיותו של החולה מעשן. לכן אין ספק שאלה העובדים במקומות עבודה ונחשפים לעטרן או לפיח (המכיל את הקרצינוגן ?נז?פירֶן) כמנקי-ארובות ואופים סיכונם ללקות בסרטן הריאה עולה. חשיפה תעסוקתית למספר מתכות הכוללות ארסן, כרום וניקל גם כן מסתכנים יותר בסרטן הריאה, אם כי בארצות מתפתחות יש ניטור קפדני והקפדה מוחלטת בהפחתת חשיפה כזו. חשיפה לאסבסט, שהוא קרצינוגן תעסוקתי-סביבתי מוכר העשוי להופיע במספר מצבי צבירה סיביים המכיל גבישים עדינים של מלחי החומצה הצורנית (silicate). עובדי תעשיית הטקסטיל שנחשפו רבות לאבק האסבסט באנגליה בשנות ה-50 לקו בסרטן הריאה פי-10 בהשוואה למי שלא נחשפו לאסבסט, כאשר בארה"ב העלייה בשיעור המחלה בין הנחשפים לאסבסט הייתה פי-7.

חשיפה לקרינה: סרטן הריאה כרוך בחשיפה לקרינה מייננת. שני סוגי קרינה רלבנטיים למחלה זו: קרינת רנטגן (x-rays) וקרינת גאמא מהקרינות עם אנרגיה קַוִית נמוכה, וקרינת נויטרונים וראדון המייצגות אנרגיה קַוִית גבוהה. ראדון הוא גז אינֶרטי הנוצר באופן טבעי מהיסוד הרדיו-אקטיבי רדיום בסדרת הדעיכה של אורניום. שני תוצרי דעיכה של ראדון משחררים חלקיקי אלפא, אשר בזכות המאסה והאנרגיה הגבוהה שלהם עלולים לגרום נזק ל-DNA בתאים של רקמת החיפוי האפיתליאלית של מערכת הנשימה. מחקרים בקרב כורים במחצבי אורניום איששו חשיפה לראדון כגורם לסרטן הריאה בהם. אך לא צריך להרחיק בחדירה למעבה האדמה כדי להיתקל בראדון. הוא נחשב כמזהם אויר החודר לבניינים דרך גז קרקעי, אם כי רמות הראדון בעיקר במרתפים נמוכה פי 50 עד 100 מזו שנחשפים לה הכורים במכרות אורניום. אף-על-פי-כן על פי הערכתNRC 15 עד 20 אלף פטירות מסרטן הריאה מדי שנה בארה"ב נגרמות מחשיפה לראדון.

ידע אפידמיולוגי המתייחס להשפעת קרינת X וקרינת גאמא על התרחשות סרטן הריאה מגיע משלושה מקורות: נתונים על אלה ששרדו את הפצצות האטומיות שהוטלו על יפאן, אלה הסובלים ממחלות כשחפת או ankylosing spondylitis המטופלים בהקרנות, וקבוצות תעסוקתיות בתחומים בהם יש חשיפה לקרינה. בין אלה ששרדו את הפצצות האטומיות בהירושימה ונגסאקי לקו עשרות שנים לאחר האירועים באוגוסט 1945 בתחלואה מוגברת של סרטן הריאה. לעומת זאת בחשיפה הרבה יותר נמוכה לקרינות עם אנרגיה מיינת נמוכה כמו בטיפולים בחולי שחפת לא נמצאה כל תאחיזה בינם לבין התרחשות סרטן הריאה. נראה אם כך שבניגוד לקרינה מייננת עם אנרגיה גבוהה, קרינות X או גאמא במינון נמוך, תורמות אך תרומה שולית להתרחשות סרטן הריאה.

זיהום אויר: ביום רגיל שואף אדם בוגר לריאותיו בממוצע כ-10 אלפי ליטר אויר. בכמות כה גדולה של אויר יש משמעות לקרצינוגנים פוטנציאליים לסרטן הריאה, גם אם ריכוזם נמוך מאוד, אם לוקחים בחשבון השפעות מצטברות וסף-פגיעה נמוך באנשים פגיעים מסיבות גנטיות ואחרות. אחד המאפיינים החשובים שנחקרו במרוצת השנים היא השפעת המגורים בערים מתועשות מודרניות עם נפח גבוה של כלי-רכב וזיהום אויר הנובע מהם, וכל הקשור בתופעת העִי?ר (urbanization). למרות מה שהיה אולי צפוי, עובדת היות האדם מתגורר בעיר מודרנית, אינה תורמת בהכרח באופן מובהק לתחלואה מוגברת בסרטן הריאה. מספר מחקרים אפידמיולוגיים בהם נמדדה רמת זיהום האויר, תוך התחשבות במאפיינים כגון גיל, עישון, ומעמד סוציו-כלכלי, ניסו להבהיר את סוגיית המגורים העירוניים וחלקה בתחלואה בסרטן הריאה. במחקר של 6 ערים בארה"ב נמצא שהמגורים בעיר עם זיהום האויר הגבוה ביותר העלו ב-40% את הסיכון לתחלואה האמורה בהשוואה למגורים בעיר עם דרגת זהום האויר הנמוכה ביותר. מחקר אחר ייחס דווקא לריכוז הגפרה (סולפט) באויר משמעות בהגברת הסיכון לסרטן הריאה, אך לעומתו מחקר של החברה האמריקנית לחקר הסרטן (ACS) הידוע כ- CPS-1, שלל לאחרונה תרומה ניכרת של זיהום אויר א?ר?ני לתחלואה בסרטן ריאה. שוב נצטט את המחקר המאוד מצוטט של Doll ו-Peto משנת 1981 שקבע שרק 1-2% מכלל התחלואה מסרטן הריאה ניתן לייחס לזיהום אויר כללי. על פי 2 חוקרים אלה אין כלל להשוות בין כמות הקרצינוגנים הנשאפים מזיהום אטמוספרי כללי, לזו המגיעה ישירות מעשן סיגריות.

אם להתייחס לחשיפה לזיהום אויר בתוך מבנים (indoor), הדאגה היחידה במובעת במחקרים לא מעטים, היא משימוש בפחם להסקה או אף לבישול, במדינות אסיה שאמצעי החימום והבישול המודרניים עדיין לא נהוגים בהן. מחקרים בסין וב-Taiwan, ייחסו לחימום, בישול והסקה בפחם תרומה לרמה מוגברת יחסית של סרטן הריאה שם. אך מחקרים אלה עדיין שנויים במחלוקת שכן אחוז המעשנים בסין גבוה בין הגברים פי-2 מאחוז המעשנים במדינות המערב, ובדרגה כה גבוהה של זיהום אוויר מעשן סיגריות, ייחוס לזיהום מהסקה בפחם תכונות מסרטנות דורש נתונים הרבה יותר משכנעים ומרשיעים.

גורמים תורשתיים הקשורים לסרטן הריאה: העובדה שעישון מסיבי של סיגריות גורם לסרטן ריאה באחוז קטן של המעשנים, הובילה להנחה שקיימים גורמים אישיים או תורשתיים שקובעים בסופו של דבר, שראובן ילקה במחלה, ולעומתו שמעון המעשן אותו מספר שנים את אותה מכסת סיגריות, ובאותו סגנון עישון, יאריך ימים חף ממחלה. הניסיון לכרוך בפשטות את הסיכון ללקות בסרטן הריאה למאפיינים גנטיים משפחתיים אינו פשוט כלל ועיקר, ובהתאם למעלה מ-20 שנות מחקר בנושא עדיין לא הניבו מסקנה ברורה. עדיין לא זוהה, וספק אם אי-פעם יזוהה גן הוא קבוצת זנים, שפגם בהם גורם לסרטן הראיה, או לפחות מגביר את סיכויו של המעשן ללקות בסרטן זה. לא מדובר אם כך בהורשה מנדליאנית פשוטה בה פגם בגן אוטוזומאלי שולטני (דומיננטי) עלול ללגום למחלה או למפגע אחר, כמו במחלות גנטיות מובהקות בהן גן פגום גורם למחלה. גם הנתונים המצטברים לפיהם בין 3-6% מכל החולים בסרטן ריאות יש להם רקע משפחתי של מישהו שלקה במחלה, אינם מרשימים במיוחד, ולבטח אינם מצביעים על כך שאם הסב או האב לקו בסרטן ריאות גדולים סיכוייכם ללקות בה בפרט אם אתם מעשנים. אכן, מחקר גדול שנערך בארה"ב בו עקבו אחר 15,924 זוגות תאומים ממין זכר, לא מצא יותר תחלואה בקרב תאומים זהים בהשוואה לתאומים בלתי-זהים, כאשר אחד משני התאומים לקה בסרטן ריאה. יש מחלות כסוכרת או מחלה קרדיו-וסקולארית ואף סרטן השד בהם הרקע המשפחתי ברור לאין ערוך. זאת ועוד, הניתוח האפידמיולוגי שמא סרטן הריאה מכה במשפחות מסוימות באופן מובהק יותר מאשר באחרות, נתקל במשוכה גבוהה: ידוע לכל שנגע העישון הוא בעל תבנית (pattern) משפחתית מובהקת ביותר, וניתן לדבר כמעט במושגים של שושלת (dynasty) בהם הורים עישנו כי הוריהם לפניהם אף הם עישנו, וכך מועבר "לפיד הסיגריה הבוערת" מאב לבנו או לבתו, בבחינת "אבות עישנו בוסר, וריאות בנים תכהינה", במובן שריאות המעשן ?ה?ת מכמות העטרן הדבקה בהם (ראה תמונה מצורפת). לכן כיוון שהגורם של עישון רווח במשפחות לדורותיהם, באופן שבני משפחה החיים בדירות אפופות עשן, סיכוייהם גדלים ללקות בסרטן הריאה כמעשנים פעילים אך גם כמעשנים פסיביים, וכך קשה יותר ניתוח ס?גיָת המשמעות התורשתית-משפחתית של תחלואה זו.

על מנת לנסות ולנתח את הגורמים המשפיעים על שלבים שונים ברצף הריאקציות המשתתפות ב"מסלול הקטלני" מרגע שאיפת עשן הסיגריה ועד להתחוללות סרטן הריאה, ולנסות לאתר בהם "השפעת גנטית", הבה נלמד את המסלול הזה. שלב א'-התמכרות לניקוטין המעודדת עישון סיגריות: עדיין לא נמצאו ראיות מובהקות לבסיס גנטי להתמכרות רבה או פחותה לניקוטין; שלב ב'- חשיפת הריאות לקרצינוגנים שבעשן הטבק כגון בנזופירן או NNK מביאה לשתי התרחשויות מנוגדות באופיין: קרצינוגנים אלה יכולים לעבור שפעול (activation) מטבולי על ידי אנזימים של המערכת הידועה כציטוכרום p450, ליצירת תוצרי-ביניים פעילים הנקשרים אל ה-DNA ויוצרים איתו תלכיד (adduct), ובכך גורמים לו נזק גנטי. שני אנזימים עיקריים של מערכת הציטוכרום,CYP1A1 ו-CYP2D6 נבחנו לגבי ש?נ?ת גנטית באוכלוסיות שונות, שמא יש גנוטיפ האופייני באלה הלוקים בסרטן ריאה, אך התוצאות בלתי פסקניות. בייחוד נלמד האנזים CYP2D6 הקובע את התבטאות החומר debrisoquine הנחשב גורם סיכון מובהק לסרטן הריאה. אך במקביל יכולים הקרצינוגנים המגיעים מעשן הסיגריה להיות מורחקים ומטוהרים מן הגוף בהפרשה בעיקר בשתן בתהליך שנקרא detoxification, שאחראי לו אנזים מאוד מרתק הידוע כ-glutathione S-transferase ובקצרה GST. ידוע שלאנזים GST יש 4 צורות מובהקות שכינויין ?, ? , ? ו-?. היו ניסויים שהראו שאנשים בעלי פעילות גבוהה במיוחד של צורת ? של האנזים GST הם דווקא בעלי סיכון נמוך יותר לחלות בסרטן הריאה, אך ההתלהבות הראשונית שככה שכן ניסויים של קבוצות מחקר אחרות לא איששו ממצא זה. שלב ג'- עשוי אף הוא לפנות לשני מסלולי משנה: תיתכן פעולת תיקון של ה- DNA שנפגע קודם לכן בהיקשר אליו החומר הקרצינוגני המשופעל. פעולת תיקון זו המחזירה את חומצת הגרעין DNA לתִקנה, נעשית על ידי תוצר של הגן "המתקן" (repair gene) הידוע כ-XRCC1, ונמצא לכאורה שאנשים בעלי פעילות נמוכה של גן זה, הם בעלי סיכון גבוה יותר ללקות במחלה. מנגד, אם תלכידי ה- DNA עם המטבוליט הפעיל של הקרצינוגן לא עוברים "תיקון" הם נותרים בעינם וגורמים לנזק הגנטי האנוש כגון מוטציות ושינויים ב-DNA , ובעיקר בגנים חיוניים הידועים כ-RAS וכן MYC, וב-p53 המדכא סרטן, p16, וגם RB ובייחוד FHIT וגנים חיוניים אחרים, וכך מתחולל התהליך הקטלני של סרטן הריאה. אך מוקדם עדיין להעריך האם יש תאחיזה או נטייה גנטית לפגמים בגנים אלה. נראה אם כן שנחמתם של מעשנים שמא הם משתייכים גנטית לקבוצה "מועדפת" שסיכוייה קטנים יותר לחלות בסרטן הריאה אין לה בשלב זה על מה להתבסס. ועד שנדע מהם מכלול הגורמים הקובעים מדוע ראובן המעשן חולה במחלה זו, ושמעון המעשן נקי ממנה, עצתנו לשני אלה ולכל שאר המעשנים להרפות מהסיגריה, שהרי לגבי חלקה החמור בתחלואה זו, אין כל חילוקי דעות.

האגודה למלחמה בסרטן מזמינה את הציבור לפנות לטלמידע, שירות המידע הטלפוני המאויש 24 שעות ביממה למענה על שאלות ולקבלת חומר הסברה ללא תשלום בנושא סרטן הריאות ויתר מחלות הסרטן ודרכי מניעתן 1800-599-995.