עישון ונגעי עור
מאת פרופ' בן עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, המרכז הרפואי שיבא, תל-השומר, החוג לביוכימיה קלינית, פאקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב, רמת אביב.
יועץ האגודה למלחמה בסרטן וחבר ועדת העידכון לסרטן הריאות באגודה למלחמה בסרטן.
אוגוסט 2002
עיקר תשומת הלב בהבנת הנזקים הבריאותיים של העישון הוקדשה החל משנות ה-60 למפגעי ריאות, כלי-דם ואברים פנימיים אחרים המתבררים לעתים כקטלניים. פחות מוכרת השפעת העישון על שכבת החיפוי החיצונית של הגוף, העור. נראה שלמרות שההתבטאות של נגעי עור עלולה להיות מושפעת מעישון, אין מייחסים לה חומרה של תחלואה מאיימת, אך תסמיניה עלולים לפגוע באיכות החיים, ובפרט בכל הכרוך במראה החיצוני. דווקא הידע על השפעת העישון על העור חיוני אם כך ככלי בהרתעה מפני עישון, והוא עשוי להניע מעשנים ממנהגם.
מטרת הסקירה היא לבחון ראיות אפידמיולוגיות וקשר מנגנוני-ביוכימי, לפיהם ניתן לייחס לעישון השפעה על נגעי עור מפושטים. לא מדובר בנזקים מקומיים הנובעים מעישון כגון הגוון הצהצהב הדבק באצבעות הלופתות את הסיגריה וסופגות במגע את מנת העטרן. אין גם הכוונה לקרצינומה של השפתיים, כאשר 82% בין הלוקים בגידול זה הם מעשנים (1). הסקירה לא תתמקד במגוון ההשפעות הישירות של עישון על נגעים בחלל הפה, ובהם הנזק המתועד היטב לגבי ממאירויות שונות (2), או אף ההשפעה המיטיבה לכאורה של עישון על הופעת כיבים של aphtous stomatitis (3).
הסקר העדכני ביותר לבחינת הקשר האפשרי בין עישון לבין סרטן העור הוא זו של de Hertog וחב' (4), שנערך באוכלוסייה ההולנדית. מסקנתם היא שלא נמצא קשר אפידמיולוגי בין עישון להארעות מלנומה ממאירה, או להופעת שתי תת-צורות של קרצינומת תאי הבסיס: nodular basal או superficial multifocal. לעומת זאת מוצא סקר זה מתאם בין עישון וקרצינומת תאי הקשקש בעור (squamous) עם יחס סיכון (Odds Ratio) , להלן (OR) של 2.3 כאשר הסיכון גדל בקרב מעשנים בהווה (OR=3.3) והוא נמוך יותר בין אלה שעישנו בעבר (OR=1.9). לאחר התאמה של גורמים אחרים כגיל, מין ומידת החשיפה לשמש עדיין היה מוגבר הסיכון לקרצינומת תאי הקשקש במעשנים בהווה-OR=2.0. כמו כן נמצא בסקר זה מתאם חיובי בין רמת העישון והופעת המפגע. ממצאים אלה מאוששים גם במחקרים של Karagas וחב' (5) שמצאו שהסיכון לקרצינומת תאי הקשקש במעשנים עכשוויים הוא OR=2.01, ובמעשנים בעבר נמצא OR=1.62 עם מתאם חיובי לרמת העישון. לא נמצאה במחקר זה כל תאיזה בין עישון וקרצינומת תאי הבסיס. הסקר הנרחב ביותר על הקשר בין עישון וקרצינומת תאי הקשקש נערך משך 8 שנים בקרב 107,900 אחיות (nurses' health study) בתחום הגילים 30-55 שנה באזור בוסטון (6). לאחר התאמה לגורמי סיכון כגיל, גוון העור ומידת החשיפה לשמש, נמצאה עליה של 50% בשכיחות הגידול בעורן של מעשנות בהווה. למרות שמחקרים קודמים לא הראו קשר עם קרצינומת תאי הבסיס, נקט מחקר שסוכם לאחרונה במרפאת Mayo במינסוטה בקרב אלה שעברו ניתוח Mohs' להרחקת גידולים אלה, בגישה יותר מפורטת (7). בין אלה בהם קוטר הגידול העורי היה קטן או שווה ל- 1.0 ס"מ שעור המעשנים היה 30%, לעומת 42% מעשנים בקבוצת אלה עם גידולים שקוטרם בין 1.1 ל- 2.0 ס"מ, ואילו בין המנותחים להרחקת גידולים בקוטר 2.1 עד 4.9 ס"מ המוגדרים כ- giant basal cell carcinoma נמצאו 56% מעשנים. עישון על פי מסקנת בעלי מחקר זה כרוך בהופעת נגעים מורחבים של קרצינומת תאי הבסיס.
Veierod וחב' (8) ערכו סקר פרוספקטיבי נרחב בקרב 50,757 גברים ונשים בנורווגיה, לברור הקשר בין גורמים התנהגותיים לבין הסיכון לחלות במלנומה ממאירה של העור, ומסקנת סקר זה היא שעישון לדרגותיו לא משנה את הסיכון לתחלואה ממארת זו. נראה שלמרות שאין לקשור עישון לאטיולוגיה של מלנומה, מספר ממצאים אפידמיולוגיים ראויים לציון בקשר למהלך המחלה ותוצאותיה:
1. במעשנים כבדים בקרב חולי המלנומה הופיע תהליך גרורתי באחוז גבוה באופן מובהק בהשוואה ללא-מעשנים בתחום של שנתיים לאחר האבחון הראשוני (2).
2. במעשנים ההופעה של גרורות בכבד, בריאות , בעצמות ובעיקר במוח היו משמעותית גבוהות משמעותית בקרב מעשנים (9), ובעוד ש- 67% מבין הגברים הלא-מעשנים היו נקיים ממחלה כתום 10 שנים של מעקב, רק 47% מבין המעשנים היו נקיים ממחלה.הסיבה לפרוגנוזה הגרועה יותר בקרב מאובחני מלנומה המעשנים, מיוחסת להשפעה השלילית המתועדת של עישון על מערכת החיסון (10). חשיפה של עכברים לעשן סיגריות הפחיתה את כושרם לתגובה חיסונית תאית וליצירת נוגדנים כתגובה להדבקתם בתאי המלנומה B16 שהביאו להתפתחות גידולים (11). בדומה, פעילות תאי T מסוג CD16+ (natural killer cells) של מעשנים כנגד תאי מלנומה בתרבית הייתה נמוכה משמעותית בהשוואה לתגובה חיסונית תאית זו בלא-מעשנים (12).
המחקר העדכני ביותר שנערך באוסטרליה (13) בה שעור מקרי הספחת הוא 61/100,000 מדי שנה, הצביע על עישון כעל גורם סיכון מתון המעלה את התחלואה ב- 80%. Mills וחב' (14) מצאו ש-46.2% מבין חולי הספחת מעשנים בהווה, לעומת 23.6% מעשנים באוכלוסיית בקרה בריאה. מעניין שבעוד המתאם בין ספחת ועישון בהווה נתנה OR של 2.7הרי שהמתאם של הופעת ספחת עם עישון לפני התפרצות המחלה נמצא כ-OR=3.75 . במעשנים מעל 20 סיגריות ליום, הסיכון להופעת המפגע העורי היה OR=5.3. במחקרים אחדים הודגש שהשפעת העישון על הופעת ספחת בולטת יותר בנשים מאשר בגברים. מחקר במינסוטה הראה עליית התחלואה במעשנות ב- 40.3% לעומת 28.0% בגברים (2), ואילו Poikolainen וחב' (15), מצאו בסקר בפינלנד שנשים שעישנו 20 סיגריות ליום היו צפויות לחלות בספחת פי 3.3 בהשוואה ללא-מעשנות. מחקר אמריקאי-קנדי (16) בחן ביתר פרוט השפעת דרגות שונות של עישון על 21 אזורי גוף שונים, תוך שימת לב לשלושה מדדי חומרה של התבטאות הספחת: דרגת הקשקשת ,(scaliness) האדמדמת (erythema) ומידת הבולטות של הרובד הספחתי. נמצא שההשפעה הבולטת ביותר על החמרת הספחת ניכרה בין המעשנים מעל 10 סיגריות ליום, אך נמצא שההשפעה הבולטת ביותר של עישון חלה בקצות הידיים והרגליים יותר מאשר בזרוע או בירך, בהתאמה.
הנגע העורי הידוע כ- palmoplantar pustulosis או PPP נחשב על ידי אחדים כואריאנט של ספחת, וסקרים אחדים מצביעים על כך שבין 80-90% מהמאובחנים עם PPP הם מעשנים. סקר בריטי קובע OR של 7.2 בקרב מעשנים ללקות במפגע זה (17). הפתוגנזה של PPP לא ברורה עדיין, אם כי לניטרופילים יש כנראה תפקיד נכבד במנגנון המחלה, והשפעת העישון על שינויים מורפולוגיים ותיפקודיים בניטרופילים תועדו רבות (18).
מחקר של Mills וחב' (19) באוכלוסיה של מאובחני חזזית באזור קארדיף, הצביע על כך שרק 19.7% בין הגברים עישנו בהשוואה לשעור המעשנים הכללי בין גברים בווילס שהוא 34.5% ואילו בין הנשים עם נגע עורי זה, רק 12.1% נמצאו מעשנות לעומת האחוז הכללי של נשים מעשנות במדינה זו העומד על 32.7%. המתאם השלילי בין אחוז הסובלים מחזזית ושעורי העישון בהם, הביא למחשבה שמא השפעה מקומית של ניקוטין המכווץ כלי דם ומביא להפחתת זרימת הדם ברקמת העור על ידי עיכוב סינטיזה של prostacyclin באנדותל הואסקולרי. יתכן שההשפעה המיטיבה לכאורה של עישון בהפחתת מפגע החזזית נובע מהפעילות נוגדת הדלקת של עישון. יש לציין שבמדגם האמור נכללו אך ורק מטופלים עם חזזית בשלב מתקדם עם נגיעות מפושטת, המטופלים בנגזר החומצה הרטינואית, isotretinoin. לא ברור עדיין האם חזזית בשלב ראשוני או בדרגה מתונה יותר, מראה אף היא מתאם שלילי עם העישון.
תיעוד רב קיים על ההשפעה השלילית של עישון על תוצאות ניתוחים פלסטיים ובמיוחד על תהליך איחוי וריפוי פצעי חתכי עור. במדידת יצירת קולגן חדש ברקמת העור המתאחה המבוטאת על ידי כמות הידרוקסיפרולין, נמצאה בין לא-מעשנים כמות ממוצעת פי-1.8 של חומצה אמינית זו האופיינית לקולגן, בהשוואה למעשנים 20 סיגריות ליום. ההפרעה היחסית ביצירת קולגן תת-עורי במעשנים, מיוחסת לתהליך האיטי יותר של איחוי פצעים עוריים או חתכי ניתוחים פלסטיים וקוסמטיים (20). שלושה מבין מרכיבי הסיגריה קשורים לעיכוב איחוי פצעים: א. הניקוטין מפחית את השגשוג של פיברובלסטים ומאקרופגים שחשיבותם בהובלת מרכיבים חיוניים לאזור הפצע העורי. הפיברובלסטים משתתפים בהשקעת קולגן שעבר הידרוקסילציה שתאפשר לו יצירת מארג סיבי. כמו כן הניקוטין מגביר את היספחות התסיות , מונע יצירת prostacyclin ומגביר את צמיגות הדם, וכך קטנה זליחת הדם (perfusion) לאזור הפצע ועלולה להיגרם אי ספיקה רקמתית מקומית (21). אך עיקר הנזק העורי של ניקוטין בכיווץ נימי הדם באופן ישיר, ובהשריית שחרור קטכולאמינים היקפיים ויצירת chalones, שהם הורמונים הפוגעים בריפוי רקמתי וביצירת אפיתל חדש. ב. חד תחמוצת הפחמן (CO) הנקשר להימוגלובין ביעילות הגדולה פי- 230 מזו של קישור החמצן ליצירת קרבוקסי-הימוגלובין, וכך מפחיתה את כושר הובלת החמצן של ההימוגלובין, מתרחשת היפוקסיה תאית ונפגע תהליך האיחוי הריקמתי. ג. המימן הציאני (HCN) שהוא ממרכיבי עשן הסיגריה ומוכר כמעכב יעיל של מערכות אנזימים חיוניים למעבר חמצן ברמה התאית.
דיווחים רבים מצביעים על עישון כגורם הפוגע ביעילות איחוי רקמת העור בניתוחים פלסטיים. בנשים שעברו עיקור ע"י לאפארטומיה, שלב האיחוי ויצירת הצלקת העורית היה פחות משביע רצון באופן משמעותי ביותר מעשנות מאשר בלא-מעשנות. בפרוצדורות ניתוחיות הכרוכות בהעברת שתל עור או במינשא עור (flap) כמו גם במתיחת פנים, תופעות של נשל עורי (slough) הופיעו במעשנים באופן מובהק עד כדי ייחוס 74% מהם לעישון (22). בדומה, רמת הסיבוכים באיחוי חתכי עור בניתוחים קוסמטיים נמצאה גבוהה בין מעשנים (25%) בהשוואה ללא-מעשנים (14%) (23).
מתרבות ההודעות על נזקים הנגרמים לעור הפנים כתוצאה מעישון. ההודעה הראשונה על השפעת העישון על עור הפנים התפרסמה ב-Lancet כבר ב- 1856 על ידי Solly שתיאר במעשנים "גוון פנים חוור וצהבהב עם ריבוי קמטים.
הראשון שהגדיר את הנזק לעור הפנים הנגרם במעשנים היה Model (24) שדרג את מדדי בחינת העור שהתייחסו ל: דרגת ההתקמטות (wrinkles), כיחשון (gauntness), חזות אפרפרה עם נטייה לפיגמנטציה (sallowness) וסומק ארגמני כתוצאה מגודש-דם (plethoric). על פי מדדים אלה מצא Model ב- 46% מבין המעשנים בהווה לפחות חלק מהמדדים המוזכרים בהקשר ל"פני המעשן", בעוד שרק 8% מבין המעשנים בעבר או הלא-מעשנים הופיעו ממצאים אלה. Kadunce וחב' (25) בחנו את עור הפנים באזור הצדע והלחי הגובל בקצות העיניים והידוע כCrow's foot"", המועד להתקמטות. לאחר התאמה לחשיפה לשמש, גיל, מין ופיגמנטציית עור הפנים נמצא שהסיכון להתקמטות טרם-עת היה גדול במעשנים כבדים פי- 4.7 בהשוואה ללא מעשנים. Ernster וחב' (26) בחנו את קמטי הפנים ב- 1136 גברים ונשים, ומצא שהסיכון להתקמטות מתונה או בולטת גדולה פי- 2.3 במעשנים בהווה, ופי- 3.1 בקרב מעשנות בהווה. מחקר זה הוא הראשון שהצביע על נטייה רבה יותר של נשים מעשנות לסבול מקמטי-יתר. הממצאים האפידמיולוגיים הקושרים עישון והזדקנות עור הפנים, עודדו גישה מחקרית להבנת השינויים האפשריים בקולגן, המהווה כחלבון משתית (matrix) למעלה מ- 70% מכלל החומר היבש בעור . Yin וחב' (27) בחנו בתרבית תאים את תכונותיהם של פיברובלסטים מאדם שמקורם בביופסיית עור, לאחר שגודלו בנוכחות תמצית מסיסה של עשן סיגריות. התצפית המעניינת של ניסויים אלה היא שבריכוז נמוך של תמצית העשן (25 מיקר'/מ"ל), כבר נמדדה ירידה של כ- 40% בסינטיזה של מולקולת קולגן מסוג I ו-III. אך חשוב יותר הממצא שהירידה ברמת הקולגן, מקורה בעלייה מקבילה משמעותית ברמת mRNA של שני האנזימים MMP-1 ו- MMP-3 שהם המטלו-פרוטאינזות האחראיות להידרוליזה של המשתית החוץ תאית. באופן סגולי MMP-1 מפרק קולגן I ו-III, ואילו MMP-3 מפרק פרוטאוגליקנים, את החלבון פיברונקטין וכן קולגן III. במקביל לעלייה בסינטזה של שתי הפרוטאינזות המושרה על ידי מרכיב בעשן הסיגריה, לא נמדד כל שינוי ברמת המעכבים הסגוליים לאנזימים אלה, TIMP-1ו-TIMP-3 כלומר לא הייתה כל מניעה לפירוק של קולגן וחלבוני עור אחרים. אך מערכת ניסויית זו (27) הפיקה ממצא חשוב נוסף: בהוספה של נוגדי חמצון כגון ויטמיני C ו-E או azide לתרבית תאי העור הפיברובלסטיים, נמנעה סינטזה ופעילות היתר של מפרק הקולגן העיקרי MMP-1 מה שמרמז לכך שפירוק מואץ של קולגן עלול להיגרם על ידי רדיקלים פעילים של חמצן, המצויים כמרכיבים בעשן הסיגריה. ואמנם הפאזה הגזית של עשן הסיגריה מכילה למעלה מ- 1014 רדיקלים חופשיים בכל נשיפה. בעטרן פעיל במיוחד ה-semiquinone המסיס במים והמיטיב לחדור לתאים ולהקשר ל-DNA. חומר זה עלול לחזר חמצן ליצירת superoxide (O2.-), המגיב חם חד תחמוצת החנקן (NO.) שריכוזו גבוה בעשן הסיגריה, וכך נוצר peroxynitrite (-ONOO). הריכוז הגבוה של רדיקלים חומציים אלה, מביא לניצול מרבי של נוגדי חמצון כגון superoxide dismutase (SOD), וכך מתאפשרת פראוקסידציה של שומנים בלתי-רוויים, חלבונים וחומצות אמיני בתאים. בהיות העור חשוף ישירות לעשן הסיגריה, הוא מהווה את רקמת היעד המיידית לנזקי הראדיקלים החופשיים בדומה למה שמתרחש בריאות (28). באותו הקשר הציע (Joffe 29 ) שהפחתת רמת ויטמין A הנגרמת על ידי עישון מחלישה גם היא את מנגנוני ההגנה בפני ראדיקלים חופשיים.
הדיווח של Lin וחב' (27) במערכת in vitro נתמך מייד בדיווח העדכני של Lahmann וחב' (30). במדידה של רמת mRNA של MMP-1 מעור שנלקח מאחוריהם של מעשנים מתמידים הצורכים משך תקופה של 3 עד 25 שנה כמות של 10 עד 20 סיגריות ליום, והשוואתה לקבוצת בקרה תואמת מין וגיל של לא-מעשנים, נמצאה עלייה מובהקת ביותר בפעילות אנזים זה בעורם של המעשנים. יש בממצא זה אישוש למחקר הקודם (27), של פעילות יתר של פירוק ופגיעה בקולגן העור במעשנים. ניתן רק לשער שאם תוצאות מובהקות אלה באו לביטוי בעור הנידגם מאחוריו של המעשן, השפעת הסיגריה ומרכיביה הרעלניים, גדולה פי כמה על עור פניו של המעשן, בשל הסמיכות המיידית לעשן המיתמר.
Frances וחב' (31) בחנו שינויים אפשריים החלים בסיבים האלסטיים בעורם של גברים בני 60 שנה, המוגדרים מעשנים כבדים עם מטען ממוצע של 42 שנות חפיסה. ביופסיות עור נלקחו מחלקים פנימיים של הזרוע העליונה, ונבחנו בגישה אימונו-היסטולוגית עם נוגדנים ל- elastin, ונמצא באופן מובהק שהסיבים האלסטיים בעורם של מעשנים רחבים פי- 2 מעלה, מסיבים אלה בעורם של לא-מעשנים. עם זאת, הסיבים הופיעו כמקוטעים יותר, ועוצמת הצביעה של חלבון האלסטין בסיבים אלו במעשנים נראית חלשה באופן בולט. בחינת סיבי האלסטין במיקרוסקופ אלקטרוני גילתה ברקמה האלסטית מעורם של מעשנים שהאזורים המיקרופיברילריים הנצבעים בחוזקה בדגימות שנלקחו מקבוצת הבקרה, היו רחבים פי 2-4 ברקמות המעשנים, והכילו שפע של גופיפי הסגר (inclusions) מנוקדים. ממצאים היסטולוגיים דומים, ובעיקר הקיטוע (fragmentation) המובהק של סיבי האלסטין, תוארו גם בתהליכים של שבירת חלבון זה שמקורם בחשיפה מוגזמת לקרני שמש והנזק הכרוך, בתהליך המוגדר כ- (elastosis (32. במחקר המצוטט (31) ביופסיות העור נלקחו מאזורי זרוע שחשיפתם לשמש מזערית, ומכאן ייחוס השינויים באלסטין לעישון הכבד, ולא להשפעה סולרית. הפגמים ברקמה האלסטית בעור המעשנים עלולים לנבוע ממספר גורמים: א. עישון סיגריות מגביר בדם את פעולת האנזים elastase המופרש מניטרופילים (33) וממילא לשבירת יתר של אלסטין; ב. ידוע כי פעילות החלבון אלפא -1-אנטי טריפסין המעכב בין השאר את האנזים elastase נמוכה יותר בדמם של מעשנים (34). ג. האנזים lysyl oxidase המקטלז את יצירת קשרי הצלוב של שרשרות ה- elastin מעוכב על ידי עשן הסיגריה (35), מה שפוגם במבנה חלבון זה החיוני לגמישות העור. ד. מנגנון מעניין העשוי להסביר את הפרוק של חלבון האלסטין בעורם של מעשנים הוצע על ידי Paik וחב' (36). עשן הסיגריה מכיל תחמוצות חנקן (NOx) שאחד מתוצריהם הוא יון הניטריט, המגיב היטב עם שיירי טירוזין בחלבון האלסטין בתנאים פיסיולוגיים, וגורם לפגיעה מבנית בולטת בחלבון זה.
גם Boyd וחב' (37) שבחנו את מידת האלסטוזיס בביופסיות עור שנלקחו מאזורי המצח והלחיים של מעשנים ומעשנות בגיל ממוצע של 59.5 שנה, עם רקע של 50 שנות-חפיסה, הגיע למסקנה דומה. דגימות העור מוינו על פי עומק הביופסיה בעור ל- 4 קטיגוריות, והממוצע של דרגת האלסטוזיס היה גבוה ב- 26.7% בין המעשנים לעומת קבוצת הבקרה. למרות ההבדלים המדווחים במבנה סיבי האלסטין, הם אינם מופיעים כגושים אמורפיים או סבוכים (tangled) בעורם של המעשנים, ולכן קשה לייחס לשינויים הקלים הצפויים בגמישות העור את "מראה פני המעשן". Wolf וחב' (38) מצאו ששכבת החיפוי החיצונית של העור ה- stratum corneum במעשנים, הכילה פחות מים, וכן הייתה פחות שמנונית באופן שהפחית את לחות העור החיונית למראהו. ואולי הגורם הסביר ביותר בו ניתן לתלות את הסיבה למראה הדהוי והכחוש לכאורה של פני המעשן הכבד, הוא דווקא בשינויים הואסקולריים בעור. כלי הדם הנימיים המזינים את העור מכווצים יותר כתוצאה מפעולת הניקוטין בעישון ממושך, והירידה בשטף הדם בעורקיות העוריות עלול להשרות אי-ספיקה מקומית בעור, ונזק למראהו (39).
בהבנת הנזקים לעור המיוחסים לעישון, אין ספק בחשיבות של חשיפת העור לרעלנים שונים כנגזרי החומצה הציאנית, חד תחמוצת הפחמן, הראדיקלים החופשיים וכמובן הקרצינוגנים שבטבק, כמו גם השפעת הניקוטין בכיווץ כלי דם נימיים בעור. המימצאים האחרונים על פעילות-יתר של אנזימי המשתית כמו MMP-1 ו-MMP-3 בעורם של מעשנים משמעותם רבה להסבר דלדול חלבונים כקולגן ואלסטין בעישון ממושך. יחד עם זאת אין להתעלם מהיבטים פסיכו-סומטיים הכרוכים בתופעת העישון. המתמסרים לפעילות שיש בה סיכון ידוע (עישון), הם אלה שעלולים להתפתות לפעילויות עתירות-סיכון כצריכה עודפת של אלכוהול ושימוש בסמים למשל, וממילא יתעלמו יותר מאזהרות בדבר הסיכון לעור, שמקורו בשיזוף מוגזם וחשיפה מסוכנת לקרינת אולטרה-סגול (40). ועוד לקשר בין עישון ו"פני המעשן" : אמירה קדומה גורסת - "הפנים הם השתקפות הנפש", והאם לא ייתכן שפנים מעט כחושות עם קמטי-יתר, מבטאות דאגה, מתיחות ומצוקה , אותם מצבים ממש שחלק מהמעשנים מנסים להפיג בעשן הסיגריה?
משרד הבריאות מזהיר! העישון גורם להזדקנות מוקדמת של עור הפנים
1. Baker SR, Risk factors in multiple carcinoma of the lip. Otolaryngol Head Neck Surg, 1980; 88: 248-51.
2. Smith JB & Fenske NA, Cutaneous manifestations and consequences of smoking. J Am Acad Dermatol, 1996; 34: 717-32.
3. Tuzun B, Wolf R & Tuzun Y, Recurrent aptous stomatitis and smoking. Int J Dermatol, 2000; 39: 358-60. 4
. De Hertog SA, Wensveen CA, Bastiaens MT & al, Relation between smoking and skin cancer. J Clin Oncol, 2001; 19: 231-8.
5.skin cancer. JAMA, 1992; 267: 3305-10.
6. Grodstein F, Speizer FE & Hunter DJ, A prospective study of incident squamous cell carcinoma of the skin in the nurses' health study. J Natl Cancer Inst, 1995; 87: 1061-6.
7. Smith JB & Randle HW, Giant basal cell carcinoma and cigarette smoking. Cutis, 2001; 67: 73-6.
8. Veierod MB, Thelle DS & Laake P, Diet and risk of cutaneous malignant melanoma: a prospective study of 50,757 Norwegian men and women. Int J Cancer, 1997; 71: 600-4.
9. Shaw HM & Milton GW, Smoking and the development of metastases from malignant melanoma. Int J Cancer, 1981; 28: 153-6.
10. Hersey P, Prendergast D & Edwards A, Effects of cigarette smoking on the immune system. Med J Aust, 1983; 2: 425-9.
11. Chalmer J, Holt PG & Keast D, Cell mediated immune responses to transplanted tumours in mice chronically exposed to cigarette smoke. J Natl Cancer Inst, 1975; 55: 1129-34.
12.Moszczynski P, Zabinski Z, Moszczynski P Jr & al, Immunological findings in cigarette smokers. Toxicol Lett, 2001; 118: 121-7.
13. Plunkett A & Marks R, A review of the epidemiology of psoriasis vulgaris in the community. Austr J Dermatol, 1998; 39: 225-32.
14. Mills CM, Srivastava ED, Harvey IM & al, Smoking habits in psoriasis: A case control study. Br L Dermatol, 1992; 127: 212
15. Poikolainen K, Reunala T & Karvonen J, Smoking, alcohol and life events related to psoriasis among women. Br J Dermatol, 1994; 130: 473-7.
16. Gupta MA, Gupta Ak & Watteel GN, Cigarette smoking in men may be a risk factor for incraesed severity of psoriasis of the extremities. Br J Dermatol, 1996; 135: 859-60.
17.O'Doherty CJ & Macintyre C, Palmplntar pustulosis and smoking. Br Med J, 1985;291: 861-4.
18. Sonnex TS, Carrington P, Norris P & al, Polymorphonuclear leukocyte random migration and chemotaxis in psoriatic and healthy adult smokers and non-smokers. Br J Dermatol, 1988; 119: 653-9.
19. Mills CM, Peters TJ & Finlay AY, Does smoking influence acne ? Chem Exper Dermatol, 1993; 18: 100-1.
20. Jorgensen LN, Kallehave F, Christensen E & al, Less collagen production in smokers. Surgery, 1998; 123: 450-5.
21. Netscher DT & Clamon J, Smoking: Adverse effects on outcomes for plastic surgical patients. Plst Surg Nurs, 1994; 14: 205-10.
22. mpanile G, Hautmann G & Lotti T, Cigarette smoking, wound healing and face lift. Clinics Dermatol, 1998; 16: 575-8.
23. es TD, Liverett DM & Guy CL, The effect of cigarette smoking on skin-flap survival in the face lift patient. Plast Reconst Surg, 1994; 73: 911-5.
24. Model D, Smoker's face: An underrated clinical sign ? Br Med J, 1985; 291: 1760-2.
25.Kadunce DP, Burr R, Gress R & al, Cigarette smoking: Risk factor for premature facial wrinkling. Ann Int Med, 1991; 114: 840-4.
26. Ernster VL, Grady D, Miike R & al, Facial wrinkling in men and women, by smoking status. Am J Public Health, 1995; 85: 78-82.
27. Yin L, Morita A & Tsuji T, Alterations of extracellular matrix induced by tobacco smoke extract. Arch Dermatolol Res, 2000; 292: 188-94.
28.Wolf R, Wolf D & Ruocco V, Smoking and the skin, radically speaking. Clinics Dermatol, 1998; 16: 633-9.
29.Joffe I, Cigarette smoking and facial wrinkling. Ann Int Med, 1991; 115: 659
30. Lahmann C, Bergemann J, Harrison G & al, Matrix metalloproteinase-1 and skin ageing in smokers. The Lancet, 2001; 357: 935-6.
31. Frances C, Boisnic S, Hartmann DJ & al, Changes in the elastic tissue of the non-sun-exposed skin of cigarette smokers. Br J Dermatol, 1991; 125: 43-7.
32.Mera SL, Lovell CR, Russell Jones R & al, Elastic fibers in normal and sun-damaged skin: an immunohistochemical study. Br J Dermatol, 1987; 117: 21-7.
33. itz JL, Crowly KA, Landman SL & al, Increased neutrophil elastase activity in cigarette smokers. Ann Intern Med, 1987; 107: 680-2.
34.beck W, Solheihac JM, Velebny V & al, On the influence of substrate(elastin) in elastase a1- antitrypsin interactions. Pathol Biol, 1985; 33: 281-5
35. Paik DC, Ramey WG, Dillon J & al, The nitrite/elastin reaction: implications for in vivo degenerative effects. Connect Tissue Res, 1997; 36: 241-51.
36. Boyd AS, Stasko T, King LE & al, Cigarette smoking-associated changes in the skin. J Am Acad Dermatol, 1999; 41: 23-6.
37. Wolf R, Tur E, Wolf D & al, The effect of smoking on skin moisture and surface lipids. Int J Cosmetic Sci, 1992;14 83-8.
38. Tur E, Yosipovitch G & Oren-Vulfs S, Chronic and acute effects of cigarette smoking on skin blood flow. Angiology, 1992; 14: 83-8.
39. derschmidt HF, Lang JM Knight-Williams V & al, Risks among inner-city young teens: the prevalence of sexual activity, violence, drugs and smoking. J Adolesc Health, 1993; 14: 282-8.