מה במוחנו גורם לנו להתמכר?

מאת פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

יועץ האגודה למלחמה בסרטן וחבר ועדת העידכון לסרטן הריאות באגודה למלחמה בסרטן.

 אוגוסט 2004

התמכרות כלשהי אין בה טוב. הרעה מכולן היא כמובן ההתמכרות לסמים קשים, ולא נפרט כאן את שמותיהם מפאת אי-כבודם, ואלה אף גורמים למחיקת אישיותו של המשתמש. רעה לא פחות ההתמכרות לאלכוהול, וגם אם לא מגיעים כל הטובלים יגונם ביין לשלב של "התבוססות בקיאם", ערפול חושים בענני אלכוהול קטלני לעתים על הכביש, או אף תחלואה קשה של צמקת הכבד ואחרות, שהתמכרות ממושכת לאלכוהול מולידה. ובהמשך "סולם החומרה" של ההתמכרויות המזיקות לגוף, נמצאת כמובן ההתמכרות לסם ניקוטין שבבסיס העישון, ועליו כבר הכברנו מלים לרוב. וישנם כמובן התמכרויות "ילדוּתיות" לחומרי הרחה כמו טיפקס או גז פריאון של מזגנים. מעבר להתמסרות לסמים ולחומרים ממכרים, לא נשכח את ההתמכרויות לשגרות חיים או לפעולות והתנהגויות "נכפות",וגם באלו אין להשתבח, מעצם העובדה שהמתמכר להן, מאבד למעשה את כושר השיפוט, או את השליטה על מעשיו או על התנהגותו, או את היכולת להימנע מהם. הכול מסכימים שהתמכרות להימורים למשל, יש בה איבוד שיקול-דעת עד כדי ירידה מנכסים, ואף התמכרות לאכילה מתוך בולמוס שאינו ניתן לשליטה, אינה טובה לבריאות. גם ההתמכרויות לדפוסי התנהגות שאינם בהכרח מזוהים כ"ברי גינוי", אינן רצויות שהרי גם באלו יש כפייתיוּת שאינה תמיד מוּדעת, או יודעת שובע. למשל, אלה המתמכרים לעבודתם מעל ומעבר, משחר ועד חצות הליל, מי שנוהגים לכנות workaholics הנוהגים על פי המכתם "העבודה היא כל חיינו...". ויש כמובן "המכורים לאהבה" וגם אם "לאהבה אין גבולות" ...לא רצוי לעבור את הגבול גם כאן. ואולי לפני שאנו מנסים לפענח את היסודות הנוירוביולוגיים של ההתמכרות (addiction), נזכיר בחטף את ההתמכרות המודרנית ביותר לכאורה שכבר נכנסה ללקסיקון, והיא מייצגת בחיינו את מהפכת המחשבים שאנו נמצאים אך בראשיתה: "ההתמכרות לגלישה באינטרנט" נחשבת בעיני רבים להתנהגות כפייתית כמעט, שרבים כבר לכודים בכוריה, גם אם אינם חשים בכך.

אך הבה נתרכז פה בהתמכרות לחומרים ובעיקר לסמים. הבעיה מוכרת על פי הכתובים כבר אלפי שנים, אם כי רק בדור האחרון הגיעו מדענים להבנת אחת הסיבות להתמכרות: סמים גורמים לשינויים בני-קיימא בתפקוד המוח שקשה להשיב לאחור. ומשמעות הדבר היא שהרבה מאוד מוחות בארה"ב בלבד אכן עברו שינוי כזה: מוחותיהם של 2 מיליון מכורים להרואין וקוקאין, ומוחותיהם של כ-15 מיליון אלכוהוליסטים לדרגותיהם, ועוד כ-40 מיליון מוחות של מעשני סיגריות. תרופת הפלא שתגמול מהתמכרות עדיין אינה בנמצא, אם כי אנו יודעים היום יותר ממה שידענו בשנת 1985, כיצד מגיב המוח לסמים ממכרים, וידע זה מתחיל לתת תוצאותיו בטיפול ובמניעת התמכרויות. אחד החוקרים הראשונים שהעמיקו במעבה המוח להבין את תופעת ההתמכרות היה Steven Hyman שעמד בראש המכונים הלאומיים לבריאות הנפש בארה"ב, וזכור מאמרו הקלאסי משנת 1994 "מדוע המוח מעדיף אופיום על פני בּרוקולי?". Hyman ציין שאחד המוקדים במוח לעניין ההתמכרות הוא כ-nucleus accumbens, המהווה צבר של תאי-עצב הממוקם מתחת לשני חצאי המוח- ההמיספרות. כאשר אדם או בעל-חיים מבצעים פעולה שמביאה אל סיפוקו צורך מסוים או מגשימה שאיפה מסוימת, משתחרר הנירוטרנסמיטור דופאמין אל תוך ה-nucleus accumbens ויוצרים תחושת תענוג או סיפוק. מערכת זו או מסלול זה מבטאים תגמול או שכר לפעולה ש"תשאף" בהמשך לחזור על עצמה בגין תחושת הסיפוק שהיא יצרה במוח, והיא מוגדרת כ-Reward pathway. כאשר אנו מבצעים את הפעולה האמורה, המוח מתעד את הניסיון או את החוויה המהנה, ואנו צפויים לחזור עליה שוב ושוב. אם נגרם נזק ל-nucleus accumbens או בנטילה של תרופות החוסמות את שחרור הדופאמין באזור מוחי זה, התגמול המוחי פוחת או משתבש, כמו גם השאיפה לחזור על הפעולה הממכרת-מענגת.

בדרך כלל בטבע, אותם תגמולים מוחיים מתרחשים רק לאחר השהייה או הם אף מתעכבים, ואותו עיכוב (delay) משרת את הצורך הטבעי של מערכות גופנו לנהוג במתינוּת או באי-נחפזות בתגובה לאותות שונים. לעומת זאת הרעה הטמונה בסמים ממכרים היא בכך שהם מקצרים באופן דרמטי את תהליך הפרשת דופאמין ל-nucleus accumbens, כאשר לכל אחד מהסמים הללו יש את המנגנון האופייני ל"הצפת" אותו גרעין מוחי בדופאמין. האם מוחנו מסוגל להתמודד עם "מתקפה" כה בוטה של דופאמין המציף אותו? האם למוח יש מנגנון יעיל לקלוט ולהפנים את כל "תחושת התענוג" שהייתה אמורה "לעלות על גדותיה" עקב עודף דופאמין המשתחרר לאחר צריכת סם ממכר? יש הטוענים שתענוג (pleasure) אינו משרת מטרות של קיוּם או של המשכיוּת (survival or reproduction) ולכן האבולוציה האנושית לא ציידה את מוחנו במהלך השתכללותה במרוצת הדורות, במנגנון פשוט וזמין להתמודד עם "הצפתו בדופאמין". באדם המתמכר לסם על ידי שימוש תכוף בו, הקולטנים לדופאמין במוח שהגיעו לרוויה מוחלטת בנוירוטרנסמיטור זה, אינם זמינים לקלוט מולקולות חדשות שלו, ועל ידי מנגנון של היזון חוזר (feedback) הם מאותתים להפסקת ייצור הדופאמין. אם אמנם המוח מפריש פחות דופאמין, המתמכר הזקוק "למנת הדופאמין" במוחו נזקק למנת הסם הממכר שמזוהה אצלו כדרך היעילה להפרשת דופאמין מהירה במוח, אם כי כפי שכבר צוין, בגלל תהליך הדיכוי של הקולטנים לדופאמין (Down regulation), גם מנת-יתר של סם אינה בהכרח מגבירה את תחושת העונג המצופה. המערכת המוחית הקשורה לאותה תחושת "תגמול" (reward) המניעה את הדחף להתמכר לסמים ניתנת אם כן להיות מתוארת בדרך זו: סמים ממכרים מקצרים את התגמול המוחי ההצפה מהירה של nucleus accumbens בדופאמין. ההיפוקאמפוס המוחי רושם וצורב את ה"זיכרון" שת תחושת הסיפוק המהירה שנגרמת, ואזור העמיגדלה (amygdala) הסמוך להיפוקאמפוס, יוצר תגובה מותנית לגירויים מסוימים.

ההתמכרות עיקשת ביותר, וזאת ניתן לשפוט מאחוזי הכישלון הגבוהים בניסיונות לגמילה. מרק טווין, ההומוריסטן האמריקאי השנון, שהיה מכור כל חייו לעישון טבק, התבטא פעם: "גמילה מעישון היא פעולה קלה מאין כמותה; עובדה, אני עצמי נגמלתי ממנו פעמים כה רבות". רבים מהמכורים מצליחים לשרוד פרקי זמן ארוכים ללא סם, אך המשבר (relapse) עלול להגיע אפילו לאחר שנים של התנזרות ממנו. במקרים אלה הם נופלים קורבן לכך שההיפוקאמפוס אוגר נתוני למידה וזיכרון של חווית השימוש בסם, ולעתים "זיכרון חווייתי" כזה מתעורר בעוצמה. זיכרונות אלה עלולים להתעורר כשמכורים "לשעבר" נחשפים לחוויה או לניסיון או לריגושים שמעוררים בהם אסוציאציות הקשורות לשימוש בסם בעברם. אלה יכולים להיות מצבי-רוח, מצבים פיסיים, פגישה באנשים מסוימים, מקומות או אתרים, וכמובן כמו שהדבר קורה ברוב המקרים, הפגישה עם הסם עצמו. נגמל מהרואין עלול להגיע למצב של relapse כשהוא נתקל במזרק היפודרמי מושלך, ואלכוהוליסט יכול "לחזור בשאלה" כשהוא נפגש עם חבר לשתיית אלכוהול מן העבר. אך כמובן שמנה קטנה ובודדת של הסם עצמו, היא מעורר הזיכרונות בעל העוצמה הגדולה ביותר, וכמו שמלמדים בארה"ב בסדנאות של "אלכוהוליסטים אנונימיים", "Its the first drink that gets you drunk". בכתבת ההמשך נמשיך ונדון על מנגנוני ההתמכרות.

מצבים של דחק (stress) הם סיבה נוספת ל-relapse. האזור במוח nucleus accumbens משגר אותות לעמיגדלה ולהיפוקאמפוס, מרכזי המוח המתעדים ומגבשים את הזיכרונות המעוררים רגשות חזקים. כששואלים לעתים נגמל מסמים מדוע חזר לסורו, תשובתו עשויה להיות:" אני מאוכזב ממקום עבודתי", או אפילו: "נתקעתי בפקק תנועה ארוך במיוחד באותו יום"! תשובות כגון אלה מצביעות על רגישות-יתר למצבי דחק שעלולה להיות המדרבן (trigger) לחזרה לסם. מתברר שבמוחות נגמלים החוזרים לסם עולה במוח רמת ההורמון CRH, או corticotrophin releasing hormone, שמווסת את מערכת הורמוני הדחק ממש לפני ה-relapse, ואילו העמיגדלה הופכת לפעילה יותר. ואמנם, זני עכברים שגודלו ללא קולטנים מוחיים להורמון CRH, חשופים פחות להתמכרות לסמים. בשנים האחרונות הראו מחקרים שבהתמכרות לסם מעורבים רבים מהמסלולים במוח המפקחים על למידה וזיכרון. התמכרות גורמת לשינוי בעוצמת הקישוריות שבין תאי העצב בסינפסות שביניהם, ובעיקר מתבטא שינוי זה במעבר המסר של הנירוטרנסמיטור המוחי המְעורר, גלוטמאט.

מדוע לא כל אחד מאיתנו מגיע למצב של התמכרות? באנשים מסוימים מערכת התגמול המוחית (reward system) עלולה להיות פגיעה יותר, או שתגובותיהם למצבי-דחק עלולות להיות נמרצות יותר, ויצירת תכונות של התמכרות עלולה להיות בהם מהירה יותר. בעיקר יהיו אלה הסובלים תדירות מדיכאון, דאגנות, סכיזופרניה, וכן אלה עם מפגעים של התנהגות אנטי-חברתית או של אישיות גבולית. מחקרים בתאומים הצביעו על כך שבערך במחצית המקרים ההתמכרות היא בעלת רקע תורשתי. במאמר מעורר הדים שהתפרסם ב-2003 בכתב העת Nature Neurosciences התגלה במחקר של עכברים טרנסגניים "המהונדסים גנטית", שניתן היה לשנות את מידת התמכרותם לקוקאין, על ידי וויסות של גנים מסוימים וחלבונם הידועים כ-CREB ו-DeltaFosB. וחלבונים אלה פועלים כמובן גם בבני-אדם. שינוי מכוון בחלבונים אלה מפחית את כמות הדופאמין המופרש על ידי צריכת קוקאין.

בני-אדם אף נבדלים ביניהם ביכולתם להפעיל שיקול-דעת ולמנוע "דחף שאינו בר-שליטה". אזור בקליפת המוח הקדמי prefrontal cortex עוזרת להחליט את ערכה של תחושת עונג המתועדת על ידי ה-nucleus accumbens, והיא אף עוזרת לבדוק ולהעריך את הכמיהה ליטול סם למרות חוסר ההיגיון בדבר. אם קליפת המוח הקדמי אינה מתפקדת כהלכה, הסיכון ליפול בשביו של הסם הממכר גדולה יותר. מחקרים מראים שקליפת אזור פרפרונטלי זה לא מגיעה עדיין לשיא התפתחותה במתבגרים צעירים, מה שיכול להסביר מדוע נטייה להתמכרות מתפתחת כבר בגיל צעיר זה. ולראיה, אדם שאינו מתחיל לעשן מתחת לגיל 21 שנה, סיכויו טובים לא להתמכר לניקוטין בהמשך. כן נמצא שאישיות בלתי חברתית (antisocial) היא בעלת חסכים בתפקוד הפרפרונטלי.

למרות שממצאים על מוחות של מתמכרים מרמזים כעת לגישות טיפוליות חדשות, ההתקדמות בפועל בתחום הטיפולי מוגבלת ואיטית. חוקרים בחנו חומרים אנטגוניסטים, שיחסמו את קישור דופאמין לקולטניו, אך לרובם יש תופעות לוואי רבות מדי, שהרי הם מפרים גם את ההניעה (מוטיבציה) לתגמול הטבעי והנורמאלי שמחולל קישור דופאמין לקולטניו. דרך אחת למנוע תופעות לוואי אלה היא על ידי הפרעת המנגנונים בעזרתם סמים שונים משרים את התהליך המגיע לשיאו בשחרור דופאמין, לדוגמא-האנטגוניסט של סמים אופּיאטיים-naltrexone נמצא היום בשימוש לטיפול במכורים להרואין וגם לאלכוהול. הבעיה החמורה ביותר בסוג זה של טיפולים היא בצורך למנוע חזרה למשבר הכמיהה הנואשת למנת הסם (relapse). אין די בנטרול ההשפעה המענגת של סמים ממכרים, כיוון שעצם הזיכרון של חווית הסם ממשיך להזין במטופל המכור לסמים את הכמיהה לסם, וגורם להם להפסיק ליטול את התרופות למניעת ההתמכרות. במרכז המחקר למניעת הכמיהה החוזרת לסם, עומד הנירוטרנסמיטור גלוטמאט (glutamate). באחד הניסויים התברר שחולדות שהיו ממוכרות בעבר לקוקאין, חזרו לצרוך סם זה לאחר שהחוקרים גירו באופן חשמלי את ההיפוקאמפוס במוחותיהם; ואזור זה במוח הוא האוצר את הזיכרון של חווית השימוש בסמים. כאשר השתמשו בתרופה החוסמת את פעולת הנירוטרנסמיטור גלוטמאט, נמנעה בחולדות אלה ההתמכרות המחודשת לקוקאין.

אך גם חסימה גורפת של הקולטנים לגלוטמאט במוח, בלתי אפשרית. מחצית התאי העצב בקליפת המוח משתמשים בגלוטמאט כנירוטרנסמיטור, והפחתה משמעותית בפעילותו, תהיה הרסנית לפעילות המוח. לכן, מנסים להתמקד על תת-סוגים מאוד מסוימים של הקולטנים לגלוטמאט באזורי מוח שונים. לדוגמה, התרופה acamprosate, המשמשת לטיפול באלכוהוליזם, פועלת על אחד מסוגי הקולטנים לגלוטמאט, הידוע כקולטן NMDA. תרופה אחרת שפועלת על הקולטן NMDA היא topiramate המוכרת יותר כ-Topamax, המשמשת לטיפול בפרכוסים, והיא מוצעת גם כטיפול במכורים לאלכוהול. ניסוי ראשוני אחד בתרופה החדשה יחסית memantine החוסמת אף היא את הקולטן NMDA, נראה מבטיח בטיפול במכורים להרואין. חוקרים מנסים כעת גישות תרופתיות נוספות לטיפול בהתמכרות. יש המנסים למנוע את המשבר (relapse) והחזרה לסם במנסים להיגמל ממנו, כתוצאה מתופעות דחק (stress) על ידי חסימת פעילות ההורמון CRH, שעל השפעתו על מצבי דחק של נגמלים במשבר כבר התוודענו. ממש לאחרונה מתחילים ניסויים בגישה חדשה לחלוטין: מנסים לחסן את המתמכרים כנגד 2 סמים ממכרים, קוקאין וניקוטין. כיוון שניקוטין היא מולקולה קטנה שאינה מעוררת תגובה חיסונית כנגדה, קושרים ניקוטין לנשא חלבוני (הֶמוֹציאנין מסוג (KLH, וכן משתמשים בחומר הידוע כ-IPC-1010 שקושרים אותו לשרשרת B של רעלן כולירע. שני תרכיבים אלה המוזרקים למנסים להיגמל מעישון או מצריכת קוקאין, ומעוררים יצירת נוגדנים כנגד שני הסמים האלה, בהתאמה. מוקדם עדיין להעריך האם "ניטרולם" של הסמים הממכרים על ידי נוגדנים כנגדם אמנם ימנעו מהם את השפעתם במוח.

ככל שלומדים יותר על התמכרות, מתחוור שפתרונות כימיים-תרופתיים אינם בנמצא בטווח הקרוב. נראה בעתיד הנראה לעין שתרופות יהוו רק עזר לטיפול פסיכו-חברתי. עדיין הטיפולים בקבוצות תמיכה, טיפולים התנהגותיים, כמו גם בירור והבנת חוויות טראומטיות יומיומיות שעלולות היו להפר את האיזון העדין בין מנגנון התגמול המפריש דופאמין במוח לבין מנגנון העיכוב של תהליך זה. על ידי זיהוי הקולטנים על פני תאי עצב אליהם נקשרים סמים ממכרים, למדנו להכיר רבות הן על מנגנון פעולתם. אך יש עוד דרך ארוכה להבנת השינויים הביוכימיים העדינים באותם "מעגלי תגמול" (reward Circuits) מוחיים המוליכים להתמכרות, להבין כיצד המוח משמר את הזיכרון ארוך-הטווח הגורם לנגמלים מסם ליפול לזרועותיו שנית, ולהבין מדוע אנשים מסוימים יותר חשופים לסכנת ההתמכרות מאשר אחרים.

המחקר המודרני של המוח מרמז לכך שהתמכרות אינה רק תכונה הנגרמת על ידי סמים מסוימים, אלא אף עלולה להתעורר כתוצאה מפעילויות מסוימות של האדם או מערכת יחסיו עם הסובבים אותו. בתמונות שהתקבלו מסריקת מוח ממוחשבת נמצא דמיון בין מוחותיהם של מהמרים כפייתיים לבין אלה של מכורים לסם. הרעיון שצפייה אובססיבית בטלוויזיה, התמסרות למשחקי וידאו, אכילת-יתר, או התנהגות מינית חריגה, כל אלה מהווים התמכרות לשמה, אינו רק ביטוי מטפורי. חקר הבסיס הנוירו-ביולוגי של תופעת ההתמכרות עשוי להביא להבנה עמוקה יותר של יצירת מוטיבציה והרגלים יומיומיים, בעשייה ובהתנהגות.